中国实验动物信息网
人物专访
中国实验动物信息网专访中国医学科学院医学生物学研究所代解杰教授：
我国非人灵长类动物资源的现状与发展策略
非人灵长类动物作为人的替身，在开展人类重大疾病研究和揭示人类重大疾病的致病机制、机理和防治等方面具有重大作用，近年来，我国非人灵长类资源呈上升趋势并得到广泛应用，并在不同研究领域中取得突破性重大成果。
中国实验动物信息网非人灵长类动物作为人的替身，在开展人类重大疾病研究和揭示人类重大疾病的致病机制、机理和防治等方面具有重大作用，近年来，我国非人灵长类资源呈上升趋势并得到广泛应用，并在不同研究领域中取得突破性重大成果。
本期中国实验动物信息网特邀中国医学科学院医学生物学研究所树鼩种质资源中心主任代解杰教授就非人灵长类动物资源现状、其突出优势、在各研究领域应用取得突破性成果以及非人灵长类面临问题及发展策略等内容为大家进行深度分析与讲解。
代解杰：全世界目前生存有16科74属423种658种/亚种的非人灵长类动物，遍布于全球92个国家和地区，其主要有巴西、马达加斯加、印度尼西亚、刚果、中国、秘鲁、加麦隆、坦桑尼亚、哥伦比亚、马来西亚、印度等地。国际上很早就对非人灵长类动物非常重视，美国、德国、日本、新西兰、韩国、泰国和印度等国家，已建立了供生命医学研究用的灵长类饲养和实验中心，总数达70余个。目前，在东南亚国家也迅速建立起几个大型的灵长类实验动物养殖中心。
代解杰：我国非人灵长类动物分布有4科8属24种共45亚种，约为世界非人灵长类物种的10%，是世界上少数几个灵长类动物分布十分丰富的国家之一。我国常用的非人灵长类实验动物有：猕猴、食蟹猴、藏酋猴、平顶猴、普通狨猴、红面猴、非洲绿猴等。其中以猕猴和食蟹猴数量最多最为常用。而作为生命科学实验研究中使用最广泛和用量最多的非人灵长类实验动物有食蟹猴和猕猴。近年来，随着生命科学研究以及转化医学研究的快速发展，灵长类动物饲养繁殖得到迅速发展，我国的广东、广西、云南、四川、北京、苏州和湖北等20多个省市的灵长类动物养殖场就达到30余个，人工养殖存栏数达到30余万只。我国的猕猴有6个亚种（分别为：指名亚种、川西亚种、福建亚种、华北亚种、海南亚种和西藏亚种），其中指名亚种和川西亚种运用最为广泛。目前，中国的非人灵长类实验动物资源中达到数量最多和规模最大，已跻身为世界非人灵长类实验动物第一大供给国。
代解杰：非人灵长类实验动物是人类近亲，与人类的遗传物质有75%～98.5%的同源性，在组织结构、神经系统、生理和代谢功能等生物学特征同人类相似，并且具有高级视觉系统。因此其疾病发展过程、临床症状及发病机制与人类也具有相似性，是最易成为开发人类相似疾病的治疗药物、研究疾病发病机制的模型动物，有些人类疾病只有用非人灵长类实验动物做实验才能成功，是其他实验动物不可替代的，灵长类动物模型成为解决人类健康与疾病问题的基础研究和临床前研究的理想动物模型。在研究工作中，使用量最多的是旧大陆猴，其中以猕猴、食蟹猴为主。
由于进化上灵长类动物与人的高度同源性，因此，相比其他实验动物，非人灵长类动物具有解决人类疾病，特别是脑功能相关疾病的发病机理、疾病防治、药物有效性和安全性评价具有独特优势。
代解杰：非人灵长类动物作为人的替身，在开展神经性疾病、抑郁症、阿尔兹海默症、肿瘤、代谢性疾病、艾滋病、肝炎、结核、疟疾和埃博拉等人类重大疾病研究方面，对揭示人类重大疾病的致病机制、机理和防治具有重大意义。非人灵长类实验动物的研究将大大促进中国生命科学某些领域的发展或突破，如人类疾病模型、药物开发、神经科学、基因组学和进化生物学、干细胞、以及治疗性克隆研究等。非人灵长类实验动物作为重要的科技支撑条件，在人类疾病的发病机理、诊断、治疗、预防、生物医药和生物制品的生产与质量评价，在引领和支撑生命科学研究、生物技术创新和生物医药产业发展中发挥着不可或缺的重要作用，其战略地位受到了世界各国的普遍重视。
1958-2014年，中国医学科学院医学生物学研究所利用猕猴生产和检定合格的预防小儿麻痹症的脊髓灰质炎减毒疫苗至今已供应国内50多亿人份；在此基础上，2016年自主研发了Sabin株脊髓灰质炎死疫苗，实现了中国制造，为全球消灭脊髓灰质炎病毒作出了重大贡献。2014年，由昆明亚灵生物科技有限公司牵头联合国内其他大学和研究机构，利用世界上最先进的CRISPR/Cas9和TALENs技术，开展猕猴和食蟹猴的基因靶向修饰研究，获得世界上首例经基因靶向修饰的小猴，《自然》杂志将该研究成果称为人类疾病模型研究向前发展的里程碑。这一技术有望创建多种人类疾病的灵长类动物模型，通过对灵长类动物的一些特定基因的修饰，从而研究许多人类重大疾病是如何发生的、有什么早期信号及如何靶向治疗等基础理论和临床运用的科学问题，这将对人类疾病的防治具有重要意义。此外，在2016年，我国科学家在国际上首先构建成功了人类自闭症转基因猕猴模型。
代解杰：与世界发达国家相比，我国非人灵长类实验动物行业发展、质量控制和动物福利管理水平还比较低，影响行业可持续发展的挑战依然严峻。主要表现在：
一是非人灵长类动物种类单一，仅有猕猴和食蟹猴被广泛用于科学研究，而平顶猴、红面猴、藏酋猴、非洲绿猴和普通狨猴等还处于基本的饲养繁殖种群的建立阶段。我国食蟹猴和猕猴产能过剩、供过于求的问题十分突出，而普通狨猴又供不应求。受国际金融危机和动物福利伦理的影响，非人灵长类实验动物国际市场也面临不断萎缩，加之东南亚地区相关国家养殖企业的盲目膨胀发展，是我国非人灵长类动物出口的竞争对手；而国内由于95％左右的非人灵长类动物生产、供应和研究基地属民营企业所有，其研究团队和技术力量单薄，灵长类动物的质量控制有待于进一步提高，国内利用非人灵长类动物进行科学研究和生物医药研发的经费投入不足，现有的非人灵长类动物资源还没有纳入到国家战略资源管理及持续性的经费资助，导致国内对非人灵长类动物的需求不大，市场供过于求的现状很难在短期内扭转。
二是动物保护主义对我国非人灵长类实验动物产业发展也造成严重影响。美国、日本和欧洲等国家是我国非人灵长类实验动物主要进口国，2011年以来，我国三大航空公司以及部分国外航空公司，由于受到美国动物保护组织的抵制，相继停止了非人灵长类实验动物面向美国的运输，使我国的非人灵长类实验动物的出口受到限制，整体行业发展面临的瓶颈越来越严重，导致部分养殖企业面临破产，近两年该情况有所好转。
三是非人灵长类实验动物的质量标准化程度不高，质量检测技术和特异性诊断试剂不多，动物福利研究刚刚起步，科研技术和水平与发达国家还存在很大差距，获得高质量的非人灵长类动物较困难，导致非人灵长类动物的科研附加值较低。国内研究使用的非人灵长类实验动物的数量仅为1万只左右，目前，我国出口的非人灵长类实验动物多为附加值较低的低品质动物资源，而非科技附加值较高的灵长类动物模型。同时，目前能够承担国际合同研究组织（CRO）的非人灵长类动物实验项目的机构少之甚少，提升、加快非人灵长类实验动物行业从养殖大国，转型为养殖、科研和应用一体化产业已势在必行，逐步实现资源生产与保存，资源配置与共享，互惠互利、协同创新、共同发展。
代解杰：人类健康和医药的研究都离不开动物模型，由于受社会伦理和道德的制约，非人灵长类动物的伦理福利问题应当引起人们的足够重视，因为它也涉及到我国的实验动物科学与国际接轨并获得国际认可的关键问题。因此，我们在使用灵长类动物从事实验的过程中，应当遵循“善待活着的动物，优化实验方案减少动物数量，减少动物死亡的痛苦”等原则。在2016年3月召开的中英第三届实验动物福利伦理国际论坛上，拟定了中国首个关于实验动物福利与伦理的国家标准草案。
对“动物福利”专家们提出了5大自由问题，即实验动物应不受饥渴，生活舒适，不受痛苦伤害和疾病，生活无恐惧和悲伤感，表达天性。在实验动物身上，人类很难同时兑现5大自由，损害它们的健康往往是研究的必经过程。在动物痛苦与科研诉求之间，目前广获认同的平衡点是3R原则，即替代（Replacement）使用低等级动物代替高等级动物，或不使用活体脊椎动物进行实验，减少（Reduction）把使用动物的数量降低到实现科研所需的最小量，优化（Refinement）通过改善饲养和实验条件等，尽量减少对动物机体的损伤，减轻它们的痛苦和应激反应。有研究者提出第四个R（Respect），即尊重，充分尊重实验动物是人类人道精神的体现。因此，在使用非人灵长类动物实验过程中，充分优化试验方案，使动物数量减少至有效的统计学要求范围，应该给予实验前的奖励性动物培训，使其自然配合采样、给药及各类检查活动，笼器具应该有充足的动物活动空间，饲以清洁的饮水和食物，使用合适的麻醉剂和麻醉方法，最大限度地减少疼痛，实验终点应给予动物安乐死。
代解杰：目前，我国非人灵长类实验动物的主要资源保存与利用的相关机构主要分布于：北京、上海、云南省、广东省、四川省、广西壮族自治区、海南省、江苏省、福建省、河南省和湖北省的相关单位及研究机构；使用非人灵长类实验动物的还有部分省市的安全性评价中心、大专院校、药物研发和CRO等相关机构。自80年代以来，国家先后在北京、四川、云南和海南启动了非人灵长类动物种源基地建设，卫生部在云南的中国医学科学院医学生物学研究所成立了“全国医学灵长类研究中心”，中国科学院在云南成立了昆明灵长类研究中心，云南省科技厅在昆明亚灵生物科技有限公司成立了“云南中科灵长类生物医学重点实验室”，国家发改委在云南设立了“生物医学动物模型国家地方联合工程研究中心”；广东省科技厅在广州设立了广东省灵长类实验动物重点科研基地，在北京启动了国家实验灵长类种质资源中心项目，在苏州设立了国家灵长类种质资源分中心，广东正在建设广东省灵长类实验动物种质资源中心。这些中心除充分满足了国内各研究机构、大专院校和企业的灵长类动物实验的需求外，近年来，国外对非人灵长类实验动物需求量逐年增加，国内非人灵长类实验动物养殖企业每年出口实验猴约3万只，约占美国市场份额的62%以上，欧洲市场份额的100%。此外，每年面向国内销售约1万只。现在我国已成为名副其实的全球第一大非人灵长类实验动物资源供应国。
代解杰：一方面，国家应制定相关的引导和扶持政策，合理布局，通过国家、地方和承担单位的资金整合，加大引进或培育狨猴、松鼠猴、非洲绿猴、平顶猴和藏酋猴等多品种有特色的非人灵长类动物种类，丰富我国非人灵长类动物资源品种，建立包括猕猴、食蟹猴、非洲绿猴、平顶猴、藏酋猴和狨猴等品种的多个国家级灵长类动物种质资源中心，加强我国非人灵长类动物资源的科技战略储备能力，建立完善的资源共享机制，实现我国灵长类动物的生产、供应与共享。
另一方面，国家应加大对灵长类动物基因修饰人类疾病动物模型、动物福利伦理、动物质量检测技术、诊断试剂研发经费的投入及出台相关的扶持政策，整合和组织国内优势研究团队，积极开展非人灵长类动物基因修饰动物模型创建、动物福利伦理技术与管理、动物质量相关的检测新技术、新方法的研究，研发国产化的诊断试剂，提升我国对非人灵长类动物福利伦理和质量控制的科技水平，保障我国有充足的非人灵长类动物资源，能不断满足国际出口、国家重大科技项目实施、药物有效性和安全性评价、脑科学研究、生物医药研发、转化医学和CRO研究机构对高质量动物和基因修饰动物模型资源的需求。
现任中国医学科学院医学生物学研究所树鼩种质资源中心主任。
研究方向：人类疾病动物模型建立及药品有效性评价，实验动物新品种研发及标准化研究
是全国优秀科技工作者，云南省中青年学术技术带头人，云南省有突出贡献的优秀专业技术人员。现担任中国实验动物学会常务理事；中国实验动物学会灵长类专业委员会主任委员；中国实验动物学会标准化委员会常务委员；云南省实验动物产业技术创新战略联盟常务副理事长；云南省实验动物学会副理事长；《中国实验动物学报》、《中国比较医学杂志》和《实验动物与比较医学》副主编。从事实验动物研究与管理工作34年，先后主持国家科技支撑计划项目1项，参与3项、国家级省级自然基金项目、省重点项目，WHO、美国和日本等国际合作项目多项。先后构建了艾滋病、糖尿病、高脂血症、甲肝等猕猴模型，HCV、手足口和帕金森氏症树鼩模型，为人类重大疾病新药研发及疫苗评价提供了重要支撑。作为研究团队的领头人，率先攻克了树鼩繁殖关键技术，建立了我国最大的实验树鼩饲养繁殖种群，为我国实验动物新品种的研发提供了重要的经验和示范。先后获省级科技进步奖9项，其中，云南省科技进步一等奖（排名第一），中国实验动物学会科学技术奖一等奖3项（排名第一、第二和第三），组织制定了5项云南省《实验树鼩》地方标准，获国家专利8项。作为国内实验动物学研究领域的知名专家之一，参与 “十三五”国家实验动物发展规划的制定和国家《实验动物管理条例》的修订工作。
