专访篇

当前，人工智能已成为科技界研究的热点，那么，人工智能在我们实验动物这个领域有没有相关研究呢？本期中国实验动物信息网特邀赛业生物科技集团技术副总裁、高级科学家欧阳应斌博士为您介绍—“阿尔法鼠”—引领生物科技走向人工智能的“利器”。

中国实验动物信息网：从去年的“阿尔法狗”到今年的“阿尔法鼠”，仅仅一年的时间，人工智能真的开始进入我们实验动物这个领域了吗？是什么触发你们去开展这一领域研究？

欧阳应斌：去年阿尔法狗的出现让大师和大众都目瞪口呆、措手不及。人工智能耕耘了那么多年，终于一举打败了人类顶级智慧游戏的最强大脑，这让我们感觉到山雨欲来风满楼，不久飓风将横扫所有领域：机器人、自动驾驶、无人飞行、图像识别、语音语义识别，还有诸多大众视野之外的领域。我们马上意识到，要找到我们这个狭窄领域的风口，而且要快！

中国实验动物信息网：请您详细介绍一下赛业生物的“阿尔法鼠”是什么？它是如何使用的？

欧阳应斌：用一句话来概括，就是我们把利用基因打靶技术制作基因工程鼠的方案设计过程人工智能化，变成复杂的生物信息算法，用强大的云端服务器进行运算，并且以www.alphaknockout.com网站的形式开放给科学界使用，目前网站上线一个月得到业内用户的关注。您只需登录www.alphaknockout.com，输入要敲除的基因信息，瞬间即可得到设计完善的方案，而且我们会根据生物信息学算法，提供三个方案，这三个方案按优先次序排练，排第一位的是默认的最优方案。

中国实验动物信息网：“阿尔法鼠”的应用主要是把基因打靶技术制作基因工程鼠的过程实现智能化，那么请您说说基因打靶这项技术原理以及是怎样实现智能化的？

欧阳应斌：基因打靶就是通过同源重组技术将外源基因定点整合进靶细胞基因组上某一确定的位点，以达到定点修饰改造染色体上某一基因的目的。基因打靶技术目前已被广泛认为是一种理想的特定修饰与改造生物体遗传物质的最佳方法，其中包括了多种不同的基因敲除和敲入系统，特别是条件性和诱导性基因打靶系统的建立，使得对基因在时间和空间上的靶位修饰更加明确、效果更加精确可靠。而设计基因打靶方案是一个非常考验科研人员专业能力的工作，通常需要花费2-5个工作日才能制备一份完善合理的方案。现在通过“阿尔法鼠（AlphaKnockout）“基因打靶专家方案系统的开发，替代了人工设计方案的过程，大大节约了科研人员的时间成本。

传统意义上的基因打靶是利用同源重组对胚胎干细胞（ES）的基因组进行精准的遗传修饰，然后将修饰过的ES细胞导入胚胎，并移植到体内发育，进而得到带基因修饰的可生殖遗传的个体。近些年来，基因打靶的工具箱里又增加了ZFN、Talen和CRISPR几种新的核酸酶工具，尤其是CRISPR，其便捷精准的基因剪切能力使其成为高效的基因组编辑器，在基因打靶领域也大有取代传统技术的趋势。

中国实验动物信息网：在CRISPR技术风靡的今天，传统的ES基因打靶技术还有生命力吗？ ES基因打靶技术又有了哪些突破？

欧阳应斌：去年年底Science上的一篇编者按（'Any idiot can do it.' Genome editor CRISPR could put mutant mice in everyone's reach）很好地解答了这个问题。“傻瓜都会做”，这是基因打靶的教父Rudolf Yaenisch对CRISPR的评价。由于CRISPR的高效，甚至连国际上的Knockout Mouse Consortium都放弃了ES打靶技术。但这篇文章同时指出了CRISPR的局限性，对于小鼠的复杂的基因修饰（如大片段的基因敲入和条件性突变等），CRISPR有先天性不足，因为此时需要Donor DNA与受精卵中基因组的特定位置发生同源重组，而同源重组的效率是非常低的。我们可以在上百万的ES细胞中筛选发生了正确的同源重组的个别细胞，但在有限的受精卵中进行筛选，成功的几率就大大下降了。现在行业的很多用户又重新回到了ES打靶这个技术上。赛业生物通过一系列的技术革新，推出的基于ES打靶的TurboKnockout技术把传统的ES打靶从12个月以上的周期降低到6个月，与CRISPR打靶的周期没有什么差别，价格也与CRISPR技术相当，因此成为ES打靶最新的金标准，让ES打靶这项可追溯到30年前并于10年前获得诺贝尔奖的重量级传统技术重新焕发了青春。我们一年多前才推出TurboKnockout平台，现在利用我们TurboKnockout小鼠做研究的论文都已经发表了，显示出其巨大的优势。

中国实验动物信息网：通过“阿尔法鼠”将基因打靶的方案设计实现人工智能化后有什么优势？解决了传统方法方案设计存在的哪些问题？

欧阳应斌：基因打靶方案的好坏直接影响基因打靶的效果。赛业生物的方案设计科学家都经过了非常严格的训练，为了出一份好的方案，我们需要考虑几十种因素，并且根据这些因素的重要程度进行平衡，这是一个像下棋一样考验预测和判断能力的智慧活动，一个非常熟练的方案设计科学家出一份方案需要一到两个小时。然而即使是非常好的技术人员，疏漏也在所难免，而且什么方案是最好的，也基本靠主观判断。我们用电脑来实现上述人类的智慧活动有很大优势，我们把几十种需要考虑的因素当做限制性条件，然后用人工智能算法从局部最优不断向全局最优逼近，最后得到最好的方案。在我们强大的云端服务器的支持下，整个过程不超过半分钟。

中国实验动物信息网：行业用户现在能在“阿尔法鼠”（www.alphaknockout.com）上做什么？“阿尔法鼠”的开发难度有多大？需要哪些技术力量支撑？未来“阿尔法鼠”一直会免费开放吗？

欧阳应斌：我们第一个上线的是ES打靶的cKO方案，紧接着会有CRISPR的片段KO方案，下面还会有分别基于ES和CRISPR技术的KI和Point Mutation，甚至还会有双敲除。到今年下半年，基本上小鼠和大鼠的所有基因打靶方案设计都会上线。这些方案设计上线后用户都可以在“阿尔法鼠”（www.alphaknockout.com）系统上直接应用。

打造这样的平台需要一个集IT、生物以及生物信息三方面人才组成的高效团队，把这三者有机地结合起来不是一件容易的事情。更为重要的是，赛业生物在过去几年成功完成了数以千例的小鼠和大鼠基因打靶项目，我们有大量可靠的数据来训练我们的人工智能系统，让系统进行深度学习，以达到系统参数的最优。这一点类似于“阿尔法狗”大量学习人类棋谱，当然现在的“阿尔法狗”已经看不上人类的棋谱了。我们的测试表明，我们的人工智能系统已经明显优于经验丰富的人类专家了。

开发“阿尔法鼠”应用平台，可以说是我们的一项公益事业，我们希望给全球的研究人员提供一个有用的工具，凡是要做基因打靶，尤其是小鼠和大鼠的体内试验相关的，都可以来我们这里拿一份方案。我们不仅仅出具方案，还会告诉你为什么要这么出，考虑了哪些因素、有什么风险等等。欢迎广大科研工作者使用“阿尔法鼠”，并给我们提出宝贵意见。

中国实验动物信息网：谢谢欧阳博士接受我们的专访，希望您及赛业公司在人工智能这条路上越走越远！引领实验动物这一领域快速发展，谋划生物科技人工智能的新篇章。