同型半胱氨酸尿症

（Homocystinuria）

同型半胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，由半胱氨酸β合成酶的活性缺乏引起同型半胱氨酸的代谢异常，从而导致高水平的同型半胱氨酸积累在血液和尿液中，引发各种病症。疾病临床表现为智力障碍、骨骼发育不良、眼睛的角膜混浊、血栓形成和动脉粥样硬化等，严重可发展为智力退化、卒中和心脏病^[1]。在人体内，半胱氨酸β合成酶由CBS基因编码，CBS基因的突变会导致CBS酶的活性降低或缺失而导致同型半胱氨酸的积累和代谢异常，引起同型半胱氨酸血症。 

第一个CBS缺陷同型半胱氨酸尿症小鼠模型导于1995年建立，后续众多研究者利用该模型和其它CBS缺陷模型做了大量的研究。CBS缺陷小鼠生长和发育方面存在许多异常，包括生长受限、神经系统问题（运动功能障碍、认知障碍、抽搐和行为异常等）、贫血、肝脏病变、膜脂质代谢异常和胰岛素抵抗等。鉴于纯合子的高致死率，杂合小鼠或条件性敲除小鼠也存在部分同型半胱氨酸尿症样表型，因此是潜在的替代研究工具^[2-4]。 

Cbs^-/-小鼠存在严重的肝脏脂肪变性和纤维化^[3]  

此外，MTHFR基因编码的甲基四氢叶酸还原酶可以催化同型半胱氨酸向半胱氨酸的代谢反应，该基因的突变同样可以导致同型半胱氨酸尿症的发生，虽然Mthfr KO小鼠模型与同型半胱氨酸尿症没有直接关联，但该小鼠存在发育障碍，体内同型半胱氨酸代谢发生紊乱，导致同型半胱氨酸水平的升高和其他相关代谢物的改变，这些生理变化与同型半胱氨酸尿症的表现有一定的相似性^[5]。因此，Mthfr KO小鼠可以用于研究同型半胱氨酸尿症的一些生理变化和相关病理机制。 

Mthfr^-/-小鼠存在整体、脑部和脾脏发育障碍特征^[5] 

丙酸血症

（Propionic acidemia）

丙酸血症是一种罕见的遗传性代谢病，由于酮酸代谢途径中的丙酮酸脱氢酶缺陷导致丙酮酸不能被有效代谢而引起的。这种疾病会导致体内丙酮酸和丙酮酸前体（如丙酮）的浓度升高，并导致丙酮酸的酸中毒，最终影响身体各个器官的功能^[6]。丙酸血症分为遗传性丙酸血症和次生性丙酸血症两种类型。遗传性丙酸血症与编码丙酮酸脱氢酶重要组成部分的ACAT1基因有关，该基因的突变会导致酶活性的丧失，最终导致丙酸血症。ACAT1 KO小鼠表现为胆固醇代谢异常，肝脏脂质堆积、肝脏的大小和重量明显增加、肥胖、组织损伤和繁殖障碍等^[6-8]。 

ACAT1的缺失导致胆固醇合成和外流的增加^[7] 

PCCA和PCCB基因编码亮氨酸/异亮氨酸代谢途径中的亮氨酸/异亮氨酸羧化酶复合物（PCC），PCC是一种酶复合物，对于异亮氨酸和亮氨酸的代谢至关重要。在PCC缺陷的患者中，亮氨酸和异亮氨酸在体内堆积，产生有毒的代谢产物，导致严重的神经系统症状和代谢酸中毒，即丙酸血症。因此，PCCA和PCCB基因突变都会导致PCC缺陷，从而引起丙酸血症^[6,9]。PCCA KO小鼠在出生后2-3天内出现严重的代谢酸中毒和低血糖症状，其肝脏中的丙酮酸和乳酸浓度显著增加，血清尿素氮水平降低，同时脑组织中的丙酮酸浓度也显著增加，可能导致神经系统功能障碍^[10-11]。总之，PCCA KO小鼠的表型与丙酮酸血症患者的表型非常相似，是一种常用的研究丙酮酸血症机制和治疗方法的动物模型，也被用于丙酸血症的基因治疗研究^[12]。

AAV介导的基因治疗可显著提升Pcca^−/−小鼠的存活率^[12]