人类家族性A1型短指（趾）症，是遗传疾病的百年之谜。经过长达8年艰苦钻研，上海交通大学贺林院士领衔的科研团队成功揭示了该症的致病机理。国际权威杂志《自然》在今天（北京时间3月2日）凌晨发布的最新一期期刊上，发表了贺林科研团队的研究论文《IHH基因点突变通过改变IHH蛋白信号能力和信号距离导致指（趾）畸形》，完美地讲述了A1型短指（趾）症的百年故事。

人类家族性A1型短指（趾）症，是1903年发现的第一例符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病，主要表现为患者的中间指（趾）节缩短，甚至与远端指（趾）节融合。该病长期以来作为典型案例出现在各国遗传学和生物学教科书中，世界各国科学家都在根据自己掌握的病例家系寻找致病基因，却屡遭失败。参与竞争行列的贺林科研团队，8年前首次发现A1型短指（趾）症致病基因——IHH基因后，此番再次取得重要成果，最终成功揭开了遗传疾病的百年之谜。

早在2000年，贺林教授就带领当时的上海交通大学/中国科学院上海生命科学研究院“神经精神病和人类遗传学联合研究室”，把A1型短指（趾）症致病基因定位于2号染色体长臂的特定区域，这为致病基因的确定打下了坚实基础，该项成果于当年发表在《美国人类遗传学》上。2001年，研究进一步深入，发现并克隆了导致A1型短指（趾）症的IHH基因，首次将IHH基因控制骨骼发育的动物研究结论延伸到了人类，并发现了该基因的点突变直接导致人类骨骼疾病。成果被《自然遗传学》杂志发表，对遗传生物学界影响广泛。

这次最终揭示A1型短指（趾）症致病机理的研究，由贺林科研团队与香港大学等密切合作，科研人员通过对短指（趾）小鼠模型的“体内”和细胞的“体外”研究，发现了A1型短指（趾）症致病基因IHH的点突变，造成骨骼组织中Hedgehog信号能力和信号范围发生改变，最终导致中间指（趾）节的严重缩短甚至消失。研究成果不仅清晰地阐述了A1型短指（趾）症发生的分子机制，而且发现IHH基因可能参与指骨的早期发育调控，开拓了IHH基因在骨骼生长发育中新的角色，为现代遗传发育生物学增添新的内容，对肢体和骨骼发育生物学有着重要的意义，也为相关骨骼疾病的科学研究和临床诊断提供了有力依据。

由此，A1型短指（趾）症的研究经历了最初致病基因的定位、找寻、确定、克隆，到最后致病机理得到阐述，完整地解答了一个遗传疾病的百年之谜。

耐得寂寞，持之以恒，是贺林院士领衔科研团队最终摘得科研成果的关键。据悉，贺林院士在基因定位成果发表前，就已开始寻找和克隆基因的工作；在基因克隆相关的成果发表前，他便踏上了研究致病机理的征程。当时正处于人类基因组计划即将完成之际，人们对基因功能的大范围研究刚刚起步，内地还不具备进行小鼠模型研究的能力。于是，贺林院士的团队在世界范围内搜索研究骨骼功能的课题组，在考虑尽可能使知识产权中国化和交流便捷等因素之后，把合作对象锁定在香港大学。贺林院士派上海交通大学Bio-X中心两位研究生高波和胡建新前往香港，作为核心力量开展动物模型的“体内”研究。同时在上海交大组织另一支科研队伍，开展细胞“体外”研究。一内一外，相互配合，一干就是8年。

推荐原始出处：

Nature advance online publication 1 March 2009 | doi:10.1038/nature07862

A mutation in Ihh that causes digit abnormalities alters its signalling capacity and range

Bo Gao1,2,10, Jianxin Hu1,2,10, Sigmar Stricker3,4, Martin Cheung1,5, Gang Ma2, Kit Fong Law1, Florian Witte3,4,6, James Briscoe7, Stefan Mundlos3,4, Lin He2,8,9, Kathryn S. E. Cheah1,5 & Danny Chan1,5

1 Department of Biochemistry, the University of Hong Kong, Hong Kong, China
2 Bio-X Center, Shanghai Jiao Tong University, 1954 Huashan Road, Shanghai 200030, China
3 Max-Planck Institute for Molecular Genetics, Ihnestrasse 73, 14195 Berlin, Germany
4 Institut für Medizinische Genetik, Charité, Universit?tsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany
5 Centre for Reproduction, Development and Growth, LKS Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong, China
6 Institute for Chemistry/Biochemistry, Free University Berlin, Thielallee 63, 14195 Berlin, Germany
7 Developmental Neurobiology, National Institute for Medical Research, Mill Hill, London NW7 1AA, UK
8 Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
9 Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China
10 These authors contributed equally to this work.

Brachydactyly type A1 (BDA1) was the first recorded disorder of the autosomal dominant Mendelian trait in humans, characterized by shortened or absent middle phalanges in digits. It is associated with heterozygous missense mutations in indian hedgehog (IHH)1, 2. Hedgehog proteins are important morphogens for a wide range of developmental processes3, 4. The capacity and range of signalling is thought to be regulated by its interaction with the receptor PTCH1 and antagonist HIP1. Here we show that a BDA1 mutation (E95K) in Ihh impairs the interaction of IHH with PTCH1 and HIP1. This is consistent with a recent paper showing that BDA1 mutations cluster in a calcium-binding site essential for the interaction with its receptor and cell-surface partners5. Furthermore, we show that in a mouse model that recapitulates the E95K mutation, there is a change in the potency and range of signalling. The mice have digit abnormalities consistent with the human disorder.