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精神分裂症相关的动物模型
认识精神分裂症
精神分裂症在人群中的患病率约为1%[1]，严重影响病人及其家人的生活。精神分裂症病人存在幻觉和妄想等阳性症状，社会退缩和情感淡漠等阴性症状，以及认知方面的缺陷[2]。精神分裂症的发病机制涉及遗传因素、环境因素等问题，尽管相关研究已开展长达一个世纪，但其临床治疗及康复效果并不理想。
精神分裂症症状[3]
建立精神分裂症相关动物模型
由于伦理学及安全性问题，人体研究面临着诸多困难，动物模型则可以很好地弥补这些缺陷，通过模拟精神分裂症患者所出现的疾病表征，进而了解相关病因病理学、潜在治疗方法的效果及副作用等。目前使用的精神分裂症动物模型主要应用于临床前研究，包括药理学模型、基因模型和神经发育模型等。
1.基因编辑模型
（1）精神分裂症断裂基因1（Disrupted-in-Schizophrenia 1, DISC1）敲除模型
原理：DISC1是精神分裂症易感基因之一，该基因可能与伴有认知症状的精神障碍的认知缺陷有关[15]。在小鼠模型中，海马体中Disc1的敲低导致识别记忆以及社交和焦虑行为的缺陷[15]，这是精神分裂症的特征性症状。
优点：这种基因敲除模型使我们能够仔细研究Disc1蛋白与疾病相关神经元的作用过程，由Disc-1基因突变引起的大脑形态和生理障碍与精神分裂症受试者中观察到的变化非常相关。
缺点：该模型过程复杂、非常昂贵且耗时；精神分裂症的遗传成分相当复杂，其相关基因远远不止一个，因此，该模型不能完全反映疾病的复杂性，但可能有助于筛选新的治疗药物。
Disc1基因的KO/CKO品系
（2）Dysbindin-1突变模型
原理：编码dysbindin-1蛋白的DTNBP1基因的遗传变化被认为是精神分裂症发展的危险因素[16]。精神分裂症患者死后脑的尸检研究显示，前额叶皮层、中脑和海马体等区域的Dysbindin-1水平降低[17]；并且基于Dysbindin-1缺失的模型显示与精神分裂症表现相关的行为障碍。
优点：Dysbindin-1突变小鼠表现出与精神分裂症相关的各种行为，例如社交互动和工作记忆障碍[18]，因此可能是研究精神分裂症相关缺陷的有效模型。
缺点：Dysbindin-1基因敲除小鼠（由于其皮毛的颜色而称为“沙质”）的遗传背景为DBA/2J小鼠，该背景可能不适用于精神分裂症模型中感觉运动门控的常用测试——前脉冲抑制（prepulse inhibition, PPI）检测的模型[19]。
Dtnbp1（别名Dysbindin）基因的KO/CKO品系
（3）神经调节蛋白（Neurotrophic Factor Neuregulin 1, NRG1）基因敲除模型
原理：编码NRG1蛋白及其受体表皮生长因子受体4（epidermal growth factor receptor 4, ErbB4）的基因与精神分裂症发病机制有关[20]。有研究者利用基因敲除及转基因技术建立精神分裂症动物模型，发现Nrg1敲除鼠能够表现出类精神分裂症的行为。
优点：该模型使我们能够仔细研究NRG1蛋白及其受体ErbB4在疾病中受到干扰的各种神经元之间的作用。
缺点：这种基因工程模型生成过程非常复杂、昂贵且耗时。此外，该模型仍不能完全反映精神分裂症发展的复杂性。
Nrg1基因的KO/CKO品系
2.药理模型——应用最为广泛
（1）血清素能模型
原理：2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine, DOI）是一种苯丙胺替代品，也可用于模拟精神分裂症样行为[7]。
优点：造模方法简单、快速且成本低；该模型通过DOI诱导的行为改变，可用作评估抗精神病药物减轻阳性症状潜力的筛查工具。
缺点：DOI很少用于研究自发活动、社交能力、记忆力等相关症状，仅限于模拟疾病的阳性症状。
（2）谷氨酸能功能减退模型
谷氨酸能（Glutamatergic, GLUergic）功能减退的精神分裂症模型逐渐受到关注，因为研究发现低剂量注射N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂（如环苯己哌啶或氯胺酮）可诱发健康受试者的精神病样状态并引起阴性症状，与精神分裂症患者类似[8]。
① 环苯己哌啶（phencyclidine, PCP）诱导模型
原理：PCP是一种拟精神病药物，可作为非竞争性NMDA受体拮抗剂；PCP给药具有广泛的中枢神经系统表现[9]。
优点：PCP造模方法简单、成本低且不耗时；且在PCP给药后可立即观察到精神运动多动和精神病样行为；可引起阴性和认知症状。
缺点：在解释病因病理学方面价值有限；在PCP给药后动物非常兴奋，可能具有攻击性。
② 氯胺酮诱导模型
原理：氯胺酮是另一种NMDA受体拮抗剂，该化合物是PCP的衍生物。一些文章报道了精神分裂症受试者注射氯胺酮后精神状态恶化[10]；当注射氯胺酮到健康志愿者体内时，产生了阴性和阳性的精神分裂症症状[11]。
优点：该模型方法简单、成本低且不耗时。除了表现出阴性、阳性和认知性精神分裂症症状外，氯胺酮诱导还可以发挥类似焦虑的行为。
缺点：在理解病因病理学方面价值有限；且不同实验室使用不同剂量和方案进行氯胺酮给药，容易获得不同的结果，可能会被误解。
③ 地卓西平诱导模型
原理：地卓西平（dizocilpine, 又称MK-801）是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，其抑制效力高于氯胺酮和PCP[12]；因此，MK-801与诱导动物研究中的精神分裂症相关行为和神经化学变化更相关[13]。
优点：该方法相对便宜且易于执行，与氯胺酮和PCP类似，药物干预可以在测试前的短时间内（如1小时）进行，大大降低饲养动物的成本；且MK-801造模可同时产生精神分裂症的阳性症状和阴性症状[14]。
缺点：该模型主要类似于急性精神病状态，并非疾病的永久状态，而精神分裂症是一种慢性疾病，因此不能有效模仿其发病机制。
3.神经发育模型
产前和围产期生活中前额叶皮层和海马体的发育和成熟异常会引起大脑的长期变化，这些变化直到青春期才出现。精神分裂症的神经发育模型则基于这种假设而建立。
（1）新生儿腹侧海马病变（Neonatal Ventral Hippocampal Lesion, NVHL）模型
大鼠NVHL模型显示大脑中的行为和神经化学变化与精神分裂症患者相关[21]。
优点：NVHL模型相对便宜，完美地反映了精神分裂症的特征性疾病表征。
缺点：该模型的生成既费力又耗时，并且需要高精度操作。
（2）隔离饲养模型
隔离饲养是指将出生21d刚断奶的仔鼠与同伴隔离，进行单独饲养。
优点：该模型能够较好地展现环境对神经发育的影响以及由此产生的行为和生理生化方面的变化。
缺点：但饲养环境的细微差异会对结果的表现产生显著的影响。
（3）母体免疫激活（Maternal Immune Activation, MIA）模型
MIA模型已被提出作为另一种神经发育范式来模拟啮齿动物的精神分裂症[22]。
优点：相对简单，廉价。
缺点：有流产的风险，并且造模过程需要更多的时间。
神经疾病小鼠模型推荐
建立高效动物模型是研究疾病的病理机制和治疗方法的重要基础，小鼠由于其基因组的高度保守性，以及脑结构、脑功能分区等于人类的高度同源性等特点，成为当前精神分裂症乃至其他神经疾病研究的常用实验动物之一。
针对阿尔茨海默症、帕金森病、渐冻症等神经疾病，赛业生物开发了一系列基因编辑小鼠模型，同时针对研究人员的需求，也可定制或合作开发基因编辑小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、点突变、人源化小鼠模型及大小鼠手术疾病模型，加速神经药效学验证实验的开展。
参考文献：
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