Kufor-Rakeb综合征是一种罕见的青少年起病的帕金森综合症（PD），属于神经系统变性疾病。该综合征的临床症状包括运动障碍、强直性帕金森综合症、核上性眼肌麻痹、痴呆以及进行性弥漫性脑萎缩等，其病因与ATP13A2基因密切相关。 

KRS与ATP13A2基因密切相关，该基因编码一种内溶酶体蛋白，在细胞内负责质子泵运输并在脑组织中发挥重要作用，人类ATP13A2基因突变已被发现与多种神经变性疾病相关，其中最为突出的是帕金森病（PD）。自噬-溶酶体途径的功能障碍是帕金森病（PD）发病机制的一个关键特征，ATP13A2基因的突变导致其编码的质子泵功能异常，导致细胞内溶酶体功能紊乱，进而引起神经元死亡，从而诱发帕金森病^[1]。近年来，研究人员通过开发ATP13A2基因敲除小鼠模型，其内溶酶体蛋白Atp13a2的缺失导致小鼠出现胶质增生、泛素化蛋白聚集、运动障碍和神经元的功能异常等神经系统疾病表型以及自噬受损、铁代谢紊乱、细胞因子异常和免疫反应异常等代谢和免疫表型，这些模型成功模拟了早发性帕金森病的一些特征，为进一步研究该疾病提供了有价值的工具^[2-3]。 

Atp13a2-KO小鼠出现运动障碍表型^[3] 

智力发育障碍（Intellectual Disability, ID）是一种神经发育障碍，其主要特征为智力发育迟缓和认知能力受限。ID可能由遗传因素、先天性疾病、感染和缺氧等多种原因引起。基因是智力发育的一个重要因素，已经证实许多基因与ID相关。除了常见的FMR1和MECP2，Gria3基因也是智力发育障碍的一个重要致病基因。Gria3编码AMPA型谷氨酸受体（AMPAR）之一，在中枢神经系统中发挥着关键作用，通过调节神经元之间的信号传递、神经元的兴奋性和突触可塑性等方式来调节神经系统的功能。Gria3基因突变不仅与智力发育障碍有关，还可能导致多种神经系统疾病的发生，如自闭症、帕金森病和阿尔茨海默病等^[4]。 

在小鼠中，敲除Gria3基因会导致海马体中长期增强型突触传递（LTP）的产生和维持方面存在缺陷，同时神经粘附分子也会异常，这会导致运动、协调性、认知和学习的障碍。此外，雄性小鼠还存在攻击性增强的情况^[5-6]。 

Gria3-KO小鼠动作协调性和平衡性存在缺陷 

科芬-西里斯综合征（Coffin-Siris syndrome, CSS）是一种先天性畸形综合征，其特点是严重发育迟缓、生长障碍、肌张力低下、面部外观明显和特征粗大以及手脚趾发育不全等，这是由BAF复合体成分基因突变引起的疾病。研究表明，BAF复合体所有成分基因的突变皆与该疾病有关，其中SMARCB1的突变还与伴脉络丛膜增生的智力障碍（ID-CPH）以及其他神经发育障碍有关^[7-8]。 

为了更好地理解SMARCB1基因突变的疾病机制，Filatova等人生成了神经干/祖细胞Smarcb1条件性敲除的小鼠，该小鼠表现出各种脑中线异常，与临床上SMARCB1相关的CSS和ID-CPH患者的大脑缺陷相似^[9]。这一研究结果有望帮助进一步探索SMARCB1的作用机制，并为治疗CSS和ID-CPH等相关疾病提供新的思路和方向。 

Smarcb1基因神经系统条件性敲除小鼠呈现严重的总体和脑部发育障碍^[9] 

甘氨酸脑病（Glycine Encephalopathy, GE），也称非酮症性高血糖症（NKH），是一种罕见的代谢性疾病，对神经系统造成严重影响。该疾病由GLDC基因突变引起，导致甘氨酸脱羧酶功能异常。患者通常表现出智力发育障碍、痉挛和抽搐等症状，极度严重者甚至会导致死亡。GLDC基因编码甘氨酸脱羧酶，参与甲基化代谢途径中的甘氨酸代谢，甲基化代谢途径在体内扮演着关键的角色，包括生成新的甲基基团、参与核苷酸代谢以及神经递质代谢等。由于GLDC基因突变与GE的发生率高度相关，因此常被用于GE的诊断标志^[10]。

GLDC致病突变会导致严重的神经系统病变，包括智力障碍、抽搐、肌张力紊乱等症状，小鼠实验表明GLDC基因突变会影响小鼠的生长、行为和神经系统功能。敲除GLDC基因的小鼠会出现甘氨酸蓄积和神经元损伤，表现出与人类甘氨酸脑病相似的症状。这种小鼠模型被广泛应用于GE发病机制研究、治疗方法开发以及新型药物的筛选，为深入研究该疾病提供了有价值的工具^[11-12]。

Gldc缺失小鼠（GT1/GT1）甘氨酸水平显著提升且存在脑积水和脑室增大的表型^[11] 

萨拉病（Salla disease, SD）是一种常染色体隐性遗传病，由SLC17A5基因突变引起，患者在临床上表现为神经障碍和脑白质病变，随着时间的推移病情逐渐恶化，最终导致智力退化、运动和语言障碍等症状。此外，SLC17A5基因的突变与某些类型的谷胱甘肽合成酶缺乏症（GSSD）和遗传性神经性减少性疾病（ISSD）有关。GSSD患者主要表现为溶血性贫血、代谢性酸中毒、焦谷氨酸尿症和进行性神经系统疾病症状等，ISSD患者则表现为运动发育迟缓、震颤和抽搐等神经系统症状^[13-14]。 

在临床前的研究中，通过敲除小鼠的Slc17a5基因可以模拟萨拉病的症状。这些小鼠表现出脑白质病变，类似于萨拉病患者的症状，同时还伴有智力障碍、共济失调和肌张力不足等症状^[13-15]。 

SLC17A5-KO小鼠（sialin^-/-）表现为体型较小、发育不全、严重震颤和步态不协调表型^[13] 

基因编辑小鼠