舞蹈，在普通人的印象中应当是优美的、欢快的然而，却有一种叫做亨廷顿舞蹈症的疾病颠覆着人们对于“舞蹈”的认知。 

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的、常染色体单基因显性遗传病，全球患病率约为十万分之2.7。患者多在35～50岁发病，表现出不自主舞蹈样震颤、精神障碍、痴呆。起初症状和体征较为隐匿，随后呈缓慢进行性加重，平均生存期为10-20年，目前无药可医。 

今天是国际亨廷顿舞蹈症关爱日，让我们一起关注这一疾病，同时也共同努力，争取早日攻克这一医学难题。
发病机制 
亨廷顿舞蹈症是由于四号染色体上的亨廷顿基因（HTT）中编码谷氨酸的CAG重复序列拷贝数异常增多，产生了突变的亨廷顿蛋白（mHTT），在神经元内积累，影响神经细胞的正常功能，最终导致疾病。正常人群CAG重复数小于26，当超过36则被称为突变型，CAG拷贝数愈多，疾病发生的年龄愈早，后果也愈严重。 
亨廷顿舞蹈症的诊断依靠典型症状、体征和阳性家族史，确诊需进行基因检测CAG重复数。 

治疗手段 
目前，亨廷顿舞蹈症的治疗主要是支持治疗和对症治疗，来缓解患者的震颤（VMAT2抑制剂、安定类药物）和精神障碍（SSRI类、SNRI类药物），改善病人生活质量，但仍无法根治或改变疾病的发展进程，研究人员仍在继续寻找特异性治疗方法。
多种基因疗法，例如靶向突变型亨廷顿蛋白mRNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法[1]、miRNA疗法[2]、CRISPR-Cas9基因编辑[3, 8]、siRNA疗法[4]、CRISPR-Cas13d基因编辑技术[5]等在动物模型上取得了显著成效，目前也有几款药物也进入了临床阶段，包括三款ASO疗法（Roche/Ionis的Tominersen，Wave Life Sciences公司的WVE-003和VICO Therapeutics BV公司的VO-659）和两款AAV载体介导的基因疗法（uniQure公司的AMT-130和Asklepios公司的BV-101）。这些疗法目前都还处于临床早期阶段，其最终疗效如何还有待进一步验证。 
目前也有几款药物也进入了临床阶段，包括三款ASO疗法（Roche/Ionis的Tominersen，Wave Life Sciences 公司的WVE-003和VICO Therapeutics BV公司的VO-659）和两款AAV载体介导的基因疗法（uniQure公司的AMT-130和Asklepios公司的BV-101）。这些疗法目前都还处于临床早期阶段，其最终疗效如何还有待进一步验证。  
小鼠模型 
HD小鼠模型可以模拟病人的疾病表型及病理特征，为发病机制研究和开发有效的治疗方法提供了关键信息。上述进入临床阶段的药物，临床前阶段都在小鼠模型上进行过筛选和验证。JAX有70多种HD小鼠模型，大致可以分为以下三类：
1  HTT的N端转基因模型
这一类模型携带了人类HTT基因5'端的一小部分，包括含有CAG重复区exon 1。通常呈现加速表型[6]，并出现进行性的神经系统异常，包括失去协调性、震颤、运动不足、步态异常、神经病理学和过早死亡。 
R6/1和R6/2小鼠表达突变的人类HTT exon 1，是第一个转基因品系，也是最广泛使用的HD小鼠模型。Cas9疗法的概念验证[3]，siRNA疗法的验证[4]，以及Asklepios公司的基因疗法BV-101的临床前实验[7]，就是在R6/2小鼠（002810）体内进行的。 
JAX拥有的部分HTT-N端转基因小鼠模型如下：

2  HTT全长转基因模型
这一类模型通过酵母或细菌人工染色体（YAC或BAC）的方法表达人源的全长突变亨廷顿蛋白。与N端转基因模型不同，这类模型通常发病更晚，具有较慢的、进行性的认知和运动障碍，并显示出相对正常的存活率。但这类模型在测试直接针对人类HTT基因或蛋白的实验性疗法时更具有优势。 
这类模型在测试直接针对人类HTT基因或蛋白的实验性疗法时更具有优势。例如ASO疗法[1]和siRNA疗法[4]都曾在BAC HD小鼠（008197）和YAC128小鼠（004938）上进行过验证。 
JAX拥有的部分HTT全长转基因小鼠模型如下：

3  Knock-in模型 
这一类模型是通过同源重组的方式，直接将小鼠的Htt基因exon1替换为人HTT的CAG重复序列，利用小鼠内源Htt启动子表达HTT蛋白。这类模型可以精确控制CAG的重复数目和HTT的表达水平，可以构建多种不同CAG重复数的品系，用于研究CAG重复数的功能。按照不同的CAG重复数，常用的小鼠模型有Q140、Q150、Q175等几种。CRISPR/Cas9基因疗法也在Q140小鼠模型上进行了验证[8]。 
JAX拥有的部分Knock-in小鼠模型如下：

更多HD小鼠模型的资料，可以联系杰克森实验室技术支持（micetech@jax.org.cn, 400-001-2626）获取。 
参考文献：
[1] Kordasiewicz, Holly B et al. “Sustained therapeutic reversal of Huntington's disease by transient repression of huntingtin synthesis.” Neuron vol. 74,6 (2012): 1031-44. doi:10.1016/j.neuron.2012.05.009
[2] Pfister, Edith L et al. “Artificial miRNAs Reduce Human Mutant Huntingtin Throughout the Striatum in a Transgenic Sheep Model of Huntington's Disease.” Human gene therapy vol. 29,6 (2018): 663-673. doi:10.1089/hum.2017.199
[3] Ekman, Freja K et al. “CRISPR-Cas9-Mediated Genome Editing Increases Lifespan and Improves Motor Deficits in a Huntington's Disease Mouse Model.” Molecular therapy. Nucleic acids vol. 17 (2019): 829-839. doi:10.1016/j.omtn.2019.07.009
[4] Zhang, Li et al. “Therapeutic reversal of Huntington's disease by in vivo self-assembled siRNAs.” Brain : a journal of neurology vol. 144,11 (2021): 3421-3435. doi:10.1093/brain/awab354
[5] Morelli, Kathryn H et al. “An RNA-targeting CRISPR-Cas13d system alleviates disease-related phenotypes in Huntington's disease models.” Nature neuroscience vol. 26,1 (2023): 27-38. doi:10.1038/s41593-022-01207-1
[6] Menalled, Liliana et al. “Systematic behavioral evaluation of Huntington's disease transgenic and knock-in mouse models.” Neurobiology of disease vol. 35,3 (2009): 319-36. doi:10.1016/j.nbd.2009.05.007
[7] Boussicault, Lydie et al. “CYP46A1, the rate-limiting enzyme for cholesterol degradation, is neuroprotective in Huntington's disease.” Brain : a journal of neurology vol. 139,Pt 3 (2016): 953-70. doi:10.1093/brain/awv384
[8] Yang, Su et al. “CRISPR/Cas9-mediated gene editing ameliorates neurotoxicity in mouse model of Huntington's disease.” The Journal of clinical investigation vol. 127,7 (2017): 2719-2724. doi:10.1172/JCI92087