RNA干扰(RNAi)是真核生物中一种进化保守的、序列特异性的基因沉默机制，由小RNA类如microRNAs(MiRNAs)、内源性小干扰RNAs和PIWI相关RNAs(piRNAs，沉默转座元件)触发。

MiRNAs在转录后水平调控细胞基因表达方面起着关键作用。目前已鉴定出1000多个人类miRNAs，它们控制着所有已知基因的30%的表达。鉴于它们的丰富性和重要性，发现内源性miRNAs并利用它们的基因沉默能力是一个重要的驱动力。因此，工程miRNA模拟物也被广泛探索用于治疗目的。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.004.

近日，来自阿姆斯特丹1105 BP研发部门的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Proof-of-concept study for liver-directed miQURE technology in a dyslipidemic mouse model”的文章，该研究揭示了一种肝脏导向miQURE技术在高脂血症小鼠模型中的概念验证。

一个基因沉默平台(MiQURE)已经被开发并成功地用于将治疗性microRNA(MiRNA)输送到大脑，通过RNA干扰降低导致神经退行性疾病的蛋白质/RNA的水平，并在动物模型中改善疾病的表型。这项研究评估了使用miQURE技术为肝脏特异性适应症提供治疗性miRNA的情况。

血管生成素样3(Angptl3)被选为靶基因是因为它是在肝脏中产生的，因为Angptl3突变和/或对Angptl3蛋白的药理抑制可以降低血脂水平和降低心血管风险。总的来说，14个候选的miRNA构建体在体外进行了测试，其中最有效的(MiAngE)在小鼠身上进行了进一步的评估。

RAAV5-miAngE可导致WT小鼠血浆Angptl3蛋白表达水平下降90%，且呈剂量依赖性。在血脂紊乱的APOE*3-Leden.CETP小鼠中，AAV5-miAngE显著降低了胆固醇和甘油三酯水平，而单独给药时，AAV5-miAngE显著降低了胆固醇和甘油三酯水平(MiSCr)，当与降脂治疗(阿托伐他汀)联合使用时，降低幅度更大。

在AAV5-miAngE治疗的血脂异常小鼠中，观察到总的动脉粥样硬化病变面积显著减少，这与维持未患病的斑块表型和降低病变严重程度相对应。这些结果支持了这项肝脏导向适应症技术的发展。

动脉粥样硬化病变的严重程度

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.004

总之，这是第一项表明miQURE技术在一次性静脉注射(iv.)后有效地转导肝脏的研究。在肝脏健康和患病的小鼠身上给药，导致靶向mRNA和蛋白质敲除的剂量依赖性减少，而没有安全信号。总体而言，结果支持开发miQURE技术来治疗以致病蛋白水平升高为特征的肝脏疾病。