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你所不知道的脑胶质瘤动物模型和细胞株
脑胶质瘤简介
脑胶质瘤（Gliomatosis cerebri）是起源于脑神经胶质细胞肿瘤，占所有原发性中枢肿瘤的40%-60%，是最常见的原发性颅脑肿瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1~4级。1、2级为低级别脑胶质瘤；3、4级为高级别脑胶质瘤。低级别胶质瘤分化良好，预后相对较好，主要指弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤等；高级别胶质瘤低分化，恶性程度高，预后较差，主要指间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤和弥漫性中线胶质瘤。脑胶质细胞瘤的治疗根据恶性程度及其他个体情况不同而不同，主要有手术切除、放射治疗、药物治疗和电场治疗等。
脑胶质瘤常用的动物模型
肿瘤模型对研究肿瘤生长的生物学过程和抗肿瘤治疗药物的研发非常重要。国内外建立癌动物模型的报道有很多，大体可以分为以下三种：
诱导模型
诱导模型的方法有化学诱发和病毒诱发两种，化学诱导模型可以利用甲基胆蒽、烷化剂等致瘤物质制成丸剂植入小鼠脑内诱发脑胶质瘤，其中甲基亚硝基脲和乙基亚硝基脲有较高的诱发成功率；病毒诱导模型将病毒注入脑内诱发产生瘤体，常用的有劳斯肉瘤病毒和腺病毒，诱导模型优点在于可以比较好的复制脑胶质瘤的发生过程，缺点在于诱发率成瘤低。
基因工程小鼠模型
在基因工程小鼠模型（GEMM）中，在小鼠模型的生殖系（敲除、敲入、转基因模型）或体细胞（通过病毒介导的基因传递）中引入在人类肿瘤中识别的特定基因改变，以产生新发肿瘤。例如通过慢病毒载体介导Ras的表达或Akt的激活, 它们的表达受到 Cre 重组酶的控制, 将病毒注入 GFAP-Cre 基因小鼠海马区或脑室下区(sub-ventricular zone, SVZ),可导致多形性胶质母细胞瘤(GBM) 的发生。还可以通过腺病毒载体 GFAP-Cre 系统灭活 Rb、p53 和（或）pTen 基因在 GFAP 表达的胶质细胞中表达, 建立胶质瘤的小鼠模型。
移植瘤模型
脑胶质瘤移植瘤模型主要分为三种：同源肿瘤移植瘤模型、人肿瘤细胞株异种移植模型（CDX）、患者来源的肿瘤异种移植模型（PDX）。
同源肿瘤移植模型
同源肿瘤移植模型，是指同品系动物来源的肿瘤细胞接种到免疫力正常的动物体内形成的移植瘤，比如将大鼠胶质瘤C6或者9L细胞注射到同源大鼠体内形成的移植瘤。由于受体大鼠拥有完整的鼠源免疫系统，且该免疫系统与同种移植肿瘤组织相容，能最大化模拟肿瘤微环境的真实生活情况，但缺点是移植的组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。常用于免疫疗法药物的评估。
CDX模型
CDX模型是指将人源肿瘤细胞株接种于免疫缺陷小鼠构建的肿瘤移植模型。接种部位主要是皮下接种和原位接种。皮下接种荷瘤小鼠模型耗时短、费用低、操作简单，但很少出现转移。原位接种荷瘤小鼠模型肿瘤生长微环境与现实更相似，但操作更复杂且易出现转移。常见的癌细胞株CDX模型有U87MG、U251、U118MG、SHG-44等。
PDX模型
脑胶质瘤PDX模型是将患者来源的脑胶质瘤肿瘤组织接种于免疫缺陷小鼠体内构成的模型。该模型保留了原发肿瘤的细胞和组织病理学结构，基因组和基因表达谱也很大程度被保留，对临床疗效的可预测性达到80%以上，是目前公认的准确性最高的肿瘤学研究模型。但由于PDX模型构建成本高，患者的癌组织或细胞不易获得，成瘤时间长，成瘤率低等原因，因此PDX模型特别珍贵。南昌乐悠生物科技有限公司已成功构建了1例脑胶质瘤PDX，为肿瘤基础研究及抗癌药物临床前药效评价提供了有效工具。
常见癌细胞株
1.U87MG：U87胶质瘤(U87-MG) 细胞株来源于人源性脑胶质瘤细胞，属于Ⅳ级的胶质瘤细胞。形成的移植瘤边界清晰，周围有反应性细胞增生，且表现出高度细胞异型性，如核分裂象、不规则核仁及丰富的微血管等，但缺乏人脑胶质瘤的浸润性特征，是少有的表达成纤维激活蛋白(FAP*)的肿瘤细胞。
2.U251：来源于一名75岁多形性恶性胶质母细胞瘤患者，其迁移和侵袭能力较U87差，其中FLNC、PDLIM1、TPM4、MYH10、PSIP1、SYNM、SLC9A3R2 在U251上高表达，FAP表达程度低，是基因编辑领域的热门细胞系。
3.U118MG:来源于一名50岁白人男性恶性Ⅳ胶质细胞瘤，抗原表达RH阳性、HLA Aw24、A28、B12、Bw47。
4.SHG-44：SHG-44胶质瘤细胞来源于人额叶星形细胞瘤，属于Ⅱ-Ⅲ级的胶质瘤细胞。体外传代培养，生长良好，镜下细胞呈星形和梭形，含有胶质纤维和微丝。一般移植于裸鼠颅内尾状核。
*注：FAP为Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，属于脯氨酰寡肽酶家族，高表达于许多上皮性肿瘤相关成纤维细胞中，如肝癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌中高表达，还在以间质组织活化为特征的病变，如感染性、炎症性、纤维化疾病及愈合伤口中也呈高表达，而在正常组织、良性肿瘤间质中无表达或表达较低。表达FAP的细胞特别适合核医学诊疗药物研发。
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关于乐悠
南昌乐悠生物科技有限公司是一家专业从事肿瘤动物模型构建及抗癌新药临床前药效评价的国家高新技术企业，已经为包括小分子靶向药、大分子靶向药（包括ADC）、溶瘤病毒、细胞药物（TIL、γδT）等多种抗癌新药研发提供了有力的支持，其中部分药物已经进入临床试验申请(IND)阶段。
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