罕见病（rare disease）又称“孤儿病”。根据《中国罕见病定义研究报告2021》，新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万，符合其中一项的疾病，即可为罕见病。我国目前有2000万罕见病患者，每年新增患者20万人，其中绝大多数缺乏及时的诊断和干预。

罕见病的研究通常需要多学科、多中心的密切配合。西安交通大学医学部郭龙教授（青拔A）近年来通过广泛国际合作，深度开发运动系统罕见病的遗传学病因和发病机制，取得了一系列突破性进展。近五年来，郭教授发现并命名了4个新的人类疾病，并得到了国际遗传病分类数据库（OMIM）的认可：BANDDOS综合征（OMIM #618476）(Am J Hum Genet. 2019;104:925)、池川型颅骨管状骨发育不良（OMIM #619727）（Nat Commun. 2021;12:2046）、9型常染色体隐性大理石骨病（OMIM #620366）（J Bone Miner Res. 2022;37:226）、TNFRSF11A型骨硬化性发育不全（J Hum Genet. 2018;63:769，J Bone Miner Res. 2019;34:1873）；鉴定出这些疾病的致病基因并通过创建动物模型阐明其发病机制。

2023年6月22日，郭龙教授与加拿大蒙特利尔大学Philippe M Campeau教授合作，领衔国际罕见病多中心研究团队（由来自中国、加拿大、日本、德国、美国、英国、法国、南非的39家机构组成），在罕见病领域顶级杂志American Journal of Human Genetics上发表题为“Null and missense mutations of ERI1 cause a recessive phenotypic dichotomy in humans”（全文链接：https://authors.elsevier.com/c/1hIEegeX6Kob）的文章。西安交通大学是该研究论文第一和通讯作者单位。该研究报道了郭龙教授团队发现的第5个新的人类疾病，将其命名为郭-坎波型脊柱骨骺发育不良（spondylo-epi-metaphyseal dysplasia（SEMD）, Guo-Campeau type）。此外，该研究还首次提出一种隐性遗传病的表型二分类模型，为单基因遗传病“基因型与表现型关系”这一共性问题的探讨提供了新思路（图1）。

图1  国际罕见病多中心研究团队在美国人类遗传学杂志（American Journal of Human Genetics）上发表新研究成果

郭龙教授等在7个不相关家系中发现8位拥有类似表型的罕见病患者。通过外显子或基因组测序，发现患者均持有ERI1基因的双等位变异。这些患者中，拥有至少一个错义变异（missense variant）的患者表现出以“SEMD+指/趾畸形”为特征的严重骨骼发育异常（图2）。对比之下，仅含有无功能变异(null variant)的患者几乎没有指/趾以外的骨骼表型。这种错义变异较无功能变异引起更为严重表型的现象（表型二分类模型）在显性遗传病中较为常见，但在隐性遗传病中尚属首次报道。ERI1编码一种核糖核酸外切酶(exoribonuclease 1)，调控小鼠多种RNA的代谢，其在人体中的作用尚不清楚。为了阐明ERI1变异引起的生物学效应，郭龙教授等利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）等工具进行了一系列功能学研究，发现患者iPSC形成软骨类器官的能力下降，伴随5.8S核糖体RNA（rRNA）的成熟障碍以及细胞复制相关组蛋白信使RNA（mRNA）的降解缺陷（图3）。这些发现首次证实核糖核酸外切酶介导的RNA代谢过程对于人类软骨的发育和稳态维持至关重要，为软骨相关疾病治疗方法的开发提供新线索。

图2 郭-坎波型脊柱骨骺发育不良的骨骼表型（从左到右可见: 扁平椎、长管状骨的骨骺及干骺端发育不良、指/趾畸形）

图3 郭-坎波型脊柱骨骺发育不良及其表型二分类模型的病理机制假说

该研究得到Shiro Ikegawa教授（日本理化学研究所）、Vigo Heissmeyer教授（慕尼黑大学）、K Mark Ansel教授（加州大学旧金山分校）、Naomichi Matsumoto教授（横滨市立大学）、张艳敏教授（西安市儿童医院）、 Takahiro Yamada副教授（京都大学）、Jill A. Rosenfeld副教授（贝勒医学院）、Molly F Thomas医师（哈佛大学麻省总医院）、薛静怡讲师（首都医科大学）、王娟助理研究员（西安交通大学第二附属医院）等长期合作伙伴的大力支持。该国际罕见病多中心研究团队将在今后的工作中继续合作，致力于解决“罕见病诊疗不足”这一全球性难题。