该研究通过建立肠I/R诱导的肠源性脓毒症小鼠模型，依据小鼠脓毒症损伤评分（Murine sepsis score, MSS）发现肠源性脓毒症小鼠在易感性上有显著差异。如图1A所示，部分小鼠在再灌注6小时的MSS评分很低（0<MSS<7），这些小鼠的MSS在接下来的几天稳定保持在很低的水平，这组小鼠被定义为肠源性脓毒症耐受小鼠（Enterogenic-sepsis-tolerant mice, ESTM）。部分小鼠在再灌注6小时的MSS评分很高（MSS>14），这些小鼠的MSS在造模后急剧升高，并在随后的几天内死亡；这组被小鼠定义为肠源性脓毒症敏感小鼠（Enterogenic-sensitive mice, ESSM）。与ESSM组相比，ESTM组小鼠存活率更高、肠源性脓毒症损伤更轻。这些表明，小鼠对肠源性脓毒症的易感性有显著差异。 

小鼠具有显著的肠源性脓毒症易感性差异^[1] 

该研究通过16S rRNA基因测序发现，ESTM和ESSM两组小鼠间肠道菌群数量与组成存在显著差异；非靶向代谢组学发现，两组间的代谢物组成也存在显著差异，其中ESTM组小鼠粪便中米那普仑的含量和色氨酸代谢水平明显升高。进一步，研究人员利用无菌小鼠（C57BL/6J背景，由赛业生物提供）证实米那普仑为肠道菌群代谢产物。 

不同肠源性脓毒症易感性小鼠间的肠道菌群及代谢物差异^[1] 

将ESTM和ESSM两组小鼠术前的粪便移植给伪无菌小鼠，接受ESTM组粪便的小鼠明显减轻了肠I/R诱导的肠及肠外器官损伤，相反接受ESSM组粪便的小鼠明显加重了肠I/R诱导的肠及肠外器官损伤。另外根据体外循环患者术后第7天急性胃肠功能损伤（Acute gastrointestinal function injury, AGI）评分，将患者队列分为AGI组（AGI≥1）和非急性胃肠功能损伤（Non-AGI, NAGI）组（AGI=0）。结果发现，CPB患者术前粪便的米那普仑含量与术后的肠损伤易感性相关，进一步分别将AGI组和NAGI患者术前粪便移植给小鼠，也进一步证明了肠道菌群影响肠源性脓毒症小鼠的易感性。 

肠道菌群影响肠源性脓毒症小鼠的易感性^[1] 

研究人员利用肠上皮芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）基因条件性敲除小鼠（C57BL/6J背景，由赛业生物提供）、小肠类器官离体缺氧再复氧模型，进一步证明米那普仑通过激活肠上皮细胞AHR受体减轻肠I/R损伤。 

米那普仑激活肠上皮细胞AHR受体减轻肠I/R损伤^[1] 

研究人员利用AHR基因条件性敲除小鼠（C57BL/6J背景，由赛业生物提供）进一步证明米那普仑可通过AHR受体增加3型固有淋巴细胞比例和IL-22水平。生存率结果显示，米那普仑，AHR受体激动剂FICZ和重组IL-22可明显提高肠I/R小鼠的生存率。 

米那普仑通过肠上皮细胞AHR受体增加3型固有淋巴细胞比例和IL-22的水平^[1] 

研究人员利用IL-22基因条件性敲除小鼠（C57BL/6J背景，由赛业生物提供）、小肠类器官离体缺氧再复氧模型，进一步证明AHR受体激动剂FICZ通过3型固有淋巴细胞释放IL22减轻肠I/R损伤。 

AHR受体激动剂FICZ通过IL22释放减轻肠I/R损伤^[1] 

研究人员进一步在C57BL/6J小鼠体内缺血再灌注实验和小肠类器官缺氧再复氧实验中，发现重组IL-22处理会激活Wnt和Notch通路进一步促进肠道干细胞的自我更新减轻肠I/R损伤。 

IL-22通过激活Wnt和Notch通路促进肠道干细胞的自我更新减轻肠I/R损伤^[1] 

该研究揭示了AHR/ILC3/IL-22信号调节肠I/R损伤的新机制，发现肠道菌群是肠I/R所致肠源性脓毒症易感的重要因素，肠道菌群代谢物米拉普仑通过调节AHR/ILC3/IL-22信号增强肠源性脓毒症的耐受性，是防治肠I/R损伤及肠源性脓毒症的潜在药物。 

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