肌萎缩性侧索硬化症是什么?TARDBP的致病机理是怎样?
走进「罕见病十宗罪」专栏，为你解密罕见疾病的发生发展机制、行业研究进展（基因治疗等）、推动成果转化的临床前创新策略（模型构建及药物筛选等）。
本期我们要关注的是一类罕见的渐进性神经退行性疾病——肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又称为葛雷克氏症或渐冻症。患者早期表现为手脚无力，在中后期可能出现神经痛症状或发展出认知/行为障碍，随着肌肉力量的消失殆尽，呼吸无法进行，体重严重下降，病人也走到了生命的终点。
9年前一场风靡全球的ALS冰桶挑战浇起了人们对“渐冻人”的关注，9年后的今天，ALS疾病研究也一直在步履不停地前进。作为ALS重要致病基因之一，TARDBP(TDP-43)在不同的生理病理条件下扮演或正面或负面的角色，宛若一个“来自天堂的魔鬼”。
TARDBP的致病机理 反式激活反应-DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein43, TDP43, TARDBP）是一种由TARDBP基因编码的蛋白，约95%的ALS病例和约50%的FTD（额颞叶痴呆）具有含有TAR-DNA结合蛋白（TDP-43）的神经元胞质内含物，TDP－43与蛋白质异常聚积，其在细胞质的错误定位是ALS的重要病理标志。 TDP-43是一种主要在细胞核表达的DNA和RNA结合蛋白，在正常生理状态下行使着多项重要功能，如转录、翻译、mRNA运输、mRNA稳定、微RNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）处理等。 那为什么说TARDBP是“来自天堂的魔鬼”？在正常生理条件下，TDP-43具有核内和胞质穿梭的能力，但会优先在核内发挥功能；而在病理条件下，TDP-43向胞质聚集，呈现高度磷酸化或者泛素化，导致溶解性大大降低[1]。来自“天堂”（细胞核）的天使会在细胞质中变成“魔鬼”，即TDP-43异常定位到胞质，导致细胞毒性的产生，又或由于其在胞质内继续发挥与RNA结合的作用，进而产生异常功能，从而使神经元发生退行性病变。
TARDBP基因的突变情况 ALS大多数为散发性ALS（sporadic ALS, sALS），没有ALS家族史，约占90%；少部分为家族性ALS（familial ALS, fALS），家族中存在1个以上ALS患者，约占10%。导致ALS的致病基因大约有50个，以下几个基因的突变研究较多，分别为超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1, SOD1）基因、9号染色体开放阅读框 72（chromosome 9 open reading frame 72, C9orf72）基因、肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma, FUS）基因和TARDBP基因。 大多数ALS相关突变出现在TARDBP基因的外显子6中，最常见的错义突变是A382T和M337V，TDP-43的C-末端区域的突变增强了其内在聚集倾向，下图为TARDBP基因的主要突变分布情况（图1），TARDBP在内含子及UTR区域均有致病突变[2]。 TARDBP基因的主要突变分布情况[2] 
靶向TARDBP治疗ALS 在治疗ALS的药物管线中，以靶向SOD1居多，其次是TARDBP，目前靶向TARDBP的管线几乎都是处于临床前的抗体药物，该研究赛道热度持续攀升。 为加速ALS药物研发，赛业生物基于自主研发的HUGO-GTTM计划，推出了全基因组人源化模型：hTARDBP、hFUS小鼠，即用人TARDBP或FUS基因（全基因组）原位替换鼠源基因，构建更贴近真实世界生物机制的ALS临床前研究模型。除了野生型全基因组人源化模型，我们还在人源基因上引入了热门点突变构建疾病模型和TG疾病模型，更适用于遗传性疾病研究和基因治疗药物开发。 （注：HUGO-GT即 Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy） [1]Ederle H , Dormann D .TDP‐43 and FUS en route from the nucleus to the cytoplasm[J].FEBS Letters, 2017, 591(11).DOI:10.1002/1873-3468.12646. [2]Prasad A , Bharathi V , Sivalingam V ,et al.Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis[J].Frontiers in Molecular Neuroscience, 2019, 12:25-.DOI:10.3389/fnmol.2019.00025.
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