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常见肺癌动物模型和细胞株简介

2023年08月02日来源：乐悠生物作者：校审何远桥责任编辑：lascn

摘要：肿瘤模型对研究肿瘤生长的生物学过程和抗肿瘤治疗药物的研发非常重要。肺癌研究中常用的动物模型包括化学物质诱导肺癌动物模型、转基因肺癌小鼠模型和肺癌移植模型。

肺癌简介

肺癌（lung cancer）是起源于上皮组织的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率和死亡率均排名第一，根据发生的细胞类型和生长、扩散机制不同，分为两种：①非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的80%，涵盖多种发生机制相近的肺癌，包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞肺癌等，而肺腺癌又占非小细胞肺癌的50%~60%，是最常见的非小细胞肺癌。化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40%～50%，但化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和提高生活质量/改善生活状况。②小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的15%～20%，主要包含3种亚型，即淋巴细胞(燕麦细胞)型和中间细胞型(梭型，多角型及其他)以及混合型。与NSCLC相比SCLC具有肿瘤倍增速度快，恶性程度高，较早发生广泛转移和易伴发异常内分泌综合征的特点。约67%的小细胞肺癌患者确诊时有明显的肺外转移病灶，预后差。

肺癌常用的动物模型

肿瘤模型对研究肿瘤生长的生物学过程和抗肿瘤治疗药物的研发非常重要。肺癌研究中常用的动物模型包括化学物质诱导肺癌动物模型、转基因肺癌小鼠模型和肺癌移植模型。

化学物质诱导模型

主要方法包括吸入、口服致癌剂以及肺或支气管灌注或肺或支气管黏膜下注射致癌物诱发肺癌等。YE 等在气管内滴注碘油混悬液(I)和DEN，成功诱导出肺部肿瘤。近年来国外常采用此方式建模，应用于肿瘤相关预防药物的开发实验。但因为该方法构建较困难，诱导时长难以统一，肿瘤形成效率低，难以开展大规模研究。

转基因肺癌小鼠模型

转基因肺癌小鼠模型就是应用基因工程技术，使小鼠体内包含有整合在基因组中的克隆DNA序列，使其能够生产出将遗传改变传递给后代的转基因小鼠，以获得带有某种遗传性疾病的小鼠模型。例如利用重组腺病毒载体表达Cre重组酶诱导K-ras G12D在小鼠肺部表达，由K-ras G12D引起肺组织肿瘤的发生，从而建立小鼠肺腺癌模型，该模型可以模拟人类肺癌散发性特征，能更好地研究肺癌在早期阶段的发生发展；此模型的局限性在于建模时间难掌握、费用较高，数量上难以满足实验需求。

移植瘤模型

肺癌移植瘤模型主要分为三种：同源动物移植瘤模型、人肿瘤细胞株异种移植模型（CDX）、患者来源的肿瘤异种移植模型（PDX）。

同源动物移植瘤模型

同源动物移植瘤模型是指同种背景来源的肿瘤细胞株/系接种到免疫力正常的动物体内构建的模型。例如将LLC(Lewis小鼠肺癌细胞)接种到C57BL/6 小鼠身上，由于受体小鼠拥有完整的鼠源免疫系统，且该免疫系统与同种移植肿瘤组织相容，能最大化模拟肿瘤微环境的真实生活情况，但缺点是移植的组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。常用于免疫疗法药物的评估。此外，LLC细胞采用基因工程技术修饰后可表达荧光素酶或绿色荧光蛋白,可以达到肿瘤细胞在活体内可视化效果，以此更好跟踪肿瘤转移模型。

CDX模型

CDX模型是指将人源肿瘤细胞株接种于免疫缺陷小鼠构建的肿瘤移植模型。接种部位主要是皮下接种和原位接种。皮下接种荷瘤小鼠模型耗时短、费用低、操作简单，但很少出现转移。原位接种荷瘤小鼠模型肿瘤生长微环境与现实更相似，但操作更复杂且易出现转移，例如支气管原位移植模型、胸腔原位移植模型、肺内和胸膜同步移植模型等。常见的非小细胞肺癌细胞株CDX模型有A549、NCI-H358、NCI-H1975、Calu-3、NCI-H520、NCI-H460等。

PDX模型

肺癌PDX模型是将患者来源的肺癌接种于免疫缺陷小鼠体内构成的模型。该模型保留了原发肿瘤的细胞和组织病理学结构，基因组和基因表达谱也很大程度被保留，对临床疗效的可预测性达到80%以上，是目前公认的准确性最高的肿瘤学研究模型。但由于PDX模型构建成本高，患者的癌组织或细胞不易获得，成瘤时间长，成瘤率低等原因，因此PDX模型特别珍贵。南昌乐悠生物科技有限公司已成功构建19例肺癌PDX，为肺癌的研究及抗癌药物评价提供了有效工具。

常见非小细胞肺癌细胞株

1、A549(人肺腺癌细胞):源于一名58岁白人男性肺部上皮样细胞,属于肺腺癌，免疫组化实验显示Karetin阳性；有研究显示该细胞系在不饱和脂肪酸比例较高的条件下，可以合成Lecithin，KRAS/STK11突变，高表达EGF、GMCSF、p53、TGFb、WNT，分化程度低，具有高度转移性。

2、NCI-H358(人肺腺癌细胞):源于一名男性支气管肺癌患者的肺泡，细胞是化疗前肿瘤样本，细胞质中有Clara细胞的特征结构，表达肺部细胞表面活性蛋白SP-A，不表达SP-B和SP-C，高表达EGFR、JAK-STAT、MAPK、EGF。

3、NCI-H1975(人肺腺癌细胞):源于一名女性非吸烟者的非小细胞肺癌样本，EGFR L858R/T790突变，高表达JAK-STAT、VEGF、IL22、OSM、TGFB1。

4、Calu-3(人肺腺癌细胞):源于一名25岁白人男性肺腺癌患者胸水，既往接受环磷酰胺、博来霉素和阿霉素治疗，由于ERBB2基因的多个复制，ErbB2/Her2为组成型激活；该细胞系具备TP53和CDKN2A突变且对厄洛替尼和西妥昔敏感，高表达TNFa、JAK-STAT、BDNF、EGF。

5、NCI-H520(人肺鳞癌细胞):源于一名男性肺部鳞状细胞癌组织，与正常肺组织相比，p53 mRNA 水平明显低但未见DNA结构异常；该细胞系为 keratin和 vimentin表达阳性，但neurofilament triplet protein为阴性，高表达PI3K、BMP6、IL12。

6、NCI-H460(人大细胞肺癌细胞):源于一名男性大细胞肺癌患者胸腔积液，该细胞系表达与正常肺组织水平相当的p53 mRNA；细胞阳性表达keratin和 vimentin，但不表达neurofilament triplet protein。

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