杰克逊实验室的研究人员创造了一组基因多样化的小鼠，这些小鼠准确地模拟了人类对SARS-CoV-2感染的高度变化的反应。与美国国立卫生研究院落基山实验室的合作者一起，该团队发现了先天免疫和调节促炎反应的差异，其时间和强度与疾病严重程度有关。展望未来，不同的小鼠品系将使科学家能够模拟COVID-19结果的患者变化，并为发现疾病严重程度的生物标志物、描述抗病毒免疫反应和评估对策提供平台。

复制可变的人类反应

在COVID-19大流行的早期，很明显，人们对SARS-CoV-2感染的反应差异很大。许多人根本没有表现出任何症状，而一小部分人感染了严重或致命的疾病。先天免疫活性和干扰素信号的时间和强度(对抗微生物感染的一线细胞防御)与这种差异有关，但决定个体之间疾病严重程度的潜在因素仍然知之甚少。

为了应对大流行，研究人员迅速重新构建了一种小鼠模型，该模型允许通过人源化血管紧张素转换酶2 (hACE2)受体感染SARS-CoV-2。起初，hACE2只存在于一个被称为K18-hACE2的自交系小鼠中，它总是发展成严重/致命的疾病。为了观察人类的这种不同反应是否能在老鼠身上复制，杰克逊实验室(JAX)科学主任和Nadia Rosenthal教授(医学博士)领导的一组研究人员。和落基山国家实验室先天免疫和发病机制主任Sonja Best博士，将原始的K18-hACE2系与其他具有广泛遗传多样性的小鼠品系进行了交叉。

在《自然通讯》上发表的一篇论文中，“SARS-CoV-2感染的遗传多样性小鼠模型再现了COVID-19中I型干扰素和细胞因子反应的临床变化”，研究小组表明，由此产生的F1(第一代杂交)小鼠确实模拟了人类COVID-19的严重程度，从无症状到致命。用于K18-hACE2小鼠的原始遗传背景(C57Bl/6J)被证明是最易感的，而来自PWK菌株的F1杂交具有高度的抗病能力。其他自交系A/J、129S1、NOD、NZO、CAST、WSB、BALB/c和DBA/2的F1后代的响应范围大多介于两个极端之间。有趣的是，其中一些- cast, NOD和wsb -也有性别差异，F1男性和女性之间的疾病严重程度始终不同。

开发临床前平台

通过小鼠小组，研究小组能够进一步研究先天免疫反应的差异，这些差异与人类患者的变异性有关。特别是，1型干扰素(IFN-1)对于控制病毒复制至关重要，其中反应的时机和调节在决定疾病严重程度方面起着关键作用。如果反应延迟，在感染的早期阶段，病毒的复制和传播可以不受控制地进行。与此同时，一旦急性感染结束，未能调节它并减少信号传导，可能导致持续的炎症和不良的健康后果。

研究小组发现，高度耐药的PWK F1小鼠在肺部表现出对病毒复制的早期控制，具有分阶段扩增和分解促炎反应，并防止病毒传播到其他器官。相比之下，与更敏感的菌株杂交的F1在肺中表现出相对低效的IFN-1表达，无法控制病毒复制，并且促炎反应失调。一个异常值是WSB，它在肺中具有高的早期IFN-1表达，但也具有高的早期病毒负荷，并且清除延迟的方式与IFN-1低表达的小鼠相似。因此，WSB可能对研究与IFN-1高表达但抗病毒活性低相关的其他病理反应有价值。

在我们目前的知识中，有许多空白有待解决，包括先天免疫控制病毒复制的确切机制，精心安排的炎症反应所需的事件，性别依赖性疾病严重程度的分子机制，以及对组织修复和肺功能的长期影响。开发一个将疾病结果与患者遗传特征联系起来的临床前平台有望弥合我们对COVID-19易感性潜在差异的理解方面的知识差距，促进快速诊断、机制研究和治疗干预策略的精确模型的开发。

文章标题

Genetically diverse mouse models of SARS-CoV-2 infection reproduce clinical variation in type I interferon and cytokine responses in COVID-19