研究包括我们人类在内的大猿物种的独特表型及其遗传基础是了解人类起源和进化的重要方面。现存大猿（great-ape）物种主要包括红毛猩猩（Orangutan）、大猩猩（Gorilla）、黑猩猩（Chimpanzee）、倭黑猩猩（Bonobo）和人类（Human）。相比于小猿（lesser ape），如长臂猿（Gibbon）等，大猿物种有着更大的体型、更大的脑容量以及更高的认知能力，这些创新表型使大猿成为灵长类中进化非常成功的一支。然而，关于这些大猿创新表型的遗传基础目前知之甚少，特别是大尺度的基因组结构变异。

结构变异（Structural variants, SVs）作为基因组上发生的最常见的变异类型之一，被认为广泛存在于大猿物种基因组上。之前对人与黑猩猩的基因组比较研究发现，人与黑猩猩基因组上约3%的差异由SVs构成。相较之下，仅有1.2%的差异由单碱基突变构成。这提示SVs可能在灵长类的物种分化和表型进化过程中发挥重要的作用。在前期研究中，宿兵课题组利用三代长读长测序技术从头组装了一个高质量的中国恒河猴参考基因组（rheMacS），并通过与已发表的高质量猿类基因组进行深度比较分析，鉴定到17,000个猿类特有的结构变异（ASSVs），并发现大量的ASSVs发生在猿类的增强子区域，与猿类重要创新表型特征相关（He et al. 2019）。然而，由于缺乏小猿物种的高质量基因组，很难鉴别发生在大猿祖先的特有结构变异。

为了进一步鉴定大猿祖先进化过程中的结构变异，宿兵课题组以高质量的长臂猿三代基因组作为参考基因组，结合大猿和猕猴三代基因组进行了基因组全局比对分析，鉴定到15885个大猿特异的结构变异（GSSVs），包含6574个高可信度GSSVs。研究人员找到8个发生在编码区域的结构变异与大猿独特的创新表型相关。比如，一个发生在ACAN基因12号外显子上的60 bp的缺失导致了20个氨基酸的缺失。已有研究证明，ACAN功能与骨骼发育相关，ACAN的突变会导致身材矮小，骨发育异常等，提示该GSSV可能通过影响ACAN的功能导致大猿体型大。同时，研究人员还鉴定到3.4%的GSSVs与神经发育相关，并基于猿类物种的表观遗传修饰和基因表达数据，找到105个影响大猿特异顺式调控元件的GSSVs。这些调控元件涉及到脑发育的多个方面，包括突触形成与分化、神经系统发育和信号投射等。

本研究基于高质量三代基因组解析大猿进化过程中发生的独特结构变异，为探索人类进化的遗传机制提供了重要基础。该研究成果于2023年8月11日在线发表于国际知名学术期刊《Molecular Biology and Evolution》（文章链接：https://academic.oup.com/mbe/advance-article/doi/10.1093/molbev/msad184/7241105?searchresult=1）。

昆明动物所博士研究生周斌、和耀喜副研究员为论文共同第一作者，宿兵研究员为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、遗传资源与进化国家重点实验室开放课题，以及中国科学院青年创新促进会的资助。