SMA疾病致病机理及基因治疗方法是怎样?
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SMA病人需要借助轮椅出行
每年的8月7日为“国际SMA关爱日”，脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种特征性累及脊髓前角运动神经元引起进行性肌无力和肌萎缩的常染色体隐性遗传病，是婴幼儿期比较常见的致死性神经遗传病，人群发病率约为1/6000-1/10000。
针对SMA疾病，目前可用的药物不多，基因治疗一定程度上为该疾病患者带来了福音。你知道吗？据说在这种神奇疗法的应用中，基因SMN2起到了关键性作用，实现了一次由配角跃升为主角的逆袭。
SMA疾病的致病机理
人基因组中存在高度同源的SMN1基因和SMN2基因，它们仅存在几个碱基的差异，而SMN2基因中7号外显子中的一个关键碱基差异c.840C>T，使得两个基因转录的pre-mRNA可变剪接不同，导致SMN2基因主要产生7号外显子缺失的、不稳定的SMNΔ7蛋白[1]。
绝大多数SMA患者为SMN1基因突变，而高度同源的SMN2基因不能产生足量的全长SMN蛋白，不足以弥补SMN1基因功能缺失而导致疾病发生。因此，在产生SMN蛋白过程中，我们可以将SMN1视为主角，SMN2则是配角。
SMA疾病相关的基因治疗 目前SMA的治疗方式主要是补充疗法，以及靶向SMN2改变其剪切方式以增加SMN全长蛋白表达量。在此过程中，配角（SMN2基因）经过改造后会逆袭成为治疗主力，表达SMN全长蛋白，如Ionis公司的ASO药物诺西那生钠，通过与SMN2基因转录形成的mRNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而增加正常SMN蛋白的表达量[2]。 在SMA相关的临床前研究中，较常见的疾病模型为Δ7小鼠，这是一个三重纯合的转基因小鼠：Smn1-/-；SMN2tg/tg；SMNΔ7tg/tg。为推动该疾病药物研发，赛业生物自主研发了hSMN2全基因组人源化小鼠，将小鼠内源性Smn1基因替换为人源SMN2基因全长片段，可以为研究人员提供更贴近真实世界生物机制的人源化疾病模型。
hSMN2全基因组人源化模型验证数据 1.hSMN2全人源化小鼠hSMN2、mSmn1表达量检测 hSMN2小鼠和野生型小鼠（B6N）人SMN2基因、小鼠Smn1基因mRNA表达量检测 脑、肝脏组织qPCR检测结果显示，与对照组B6N相比，hSMN2小鼠成功在体内表达人源hSMN2，不表达小鼠Smn1。（注：E7+& E7-代表所有hSMN2转录本；E7-代表缺失E7的hSMN2转录本） hSMN2小鼠和野生型小鼠SMN蛋白表达检测 hSMN2小鼠脑和肝中的SMN蛋白的表达明显低于野生型小鼠，证明hSMN2小鼠合成SMN蛋白的能力降低。 2.hSMN2小鼠体型异常 小鼠身长对比图 hSNM2小鼠（KI/KI）相较于同龄同窝杂合子（KI/+）表现出肌肉萎缩，站立不稳，体型较小，身长较短，尾巴出现断尾现象。 3.hSMN2小鼠肌肉组织异常 肌肉组织HE染色 相对于B6N野生型小鼠，hSMN2小鼠肌肉组织可见少量肌细胞坏死，胞质崩解，伴有极少量的淋巴细胞浸润（蓝色箭头），周围可见肌细胞萎缩，体积减小，肌细胞间隔增宽，排列疏松（黑色箭头）。 综上所述，hSMN2小鼠成功表达人源SMN2基因，且出现SMN蛋白表达显著降低，hSMN2小鼠肌肉组织及体型发育异常，成功模拟SMA患者部分表型。 
HUGO-GTTM 全基因组人源化模型构建计划 不仅是脊髓性肌萎缩症（SMA），针对视网膜色素变性（RP）、黄斑变性（AMD）、帕金森病（PD）等多种疾病类型，如果要深入研究其致病机理，长片段甚至全基因组人源化小鼠是更好的选择。但全基因组替换所需的技术难度高，大规模引入的外源序列可能会影响原本基因的表达调控。 为此，赛业生物启动了HUGO-GTTM计划，基于自主研发的TurboKnockout-Pro技术，对鼠源基因实现原位替换，成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。HUGO-GTTM小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。 注：HUGO-GTTM即Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy 「罕见病十宗罪」专栏精彩内容预告 1.印记基因UBE3A异常导致的天使综合征（AS） 2.不同重复序列致病的罪魁祸首——ATXN3、TCF4等 参考文献： [1]Gladman JT, Chandler DS. Intron 7 conserved sequence elements regulate the splicing of the SMN genes. Hum Genet. 2009 Dec;126(6):833-41. doi: 10.1007/s00439-009-0733-7. PMID: 19701774; PMCID: PMC2891348. [2]Hill SF, Meisler MH. Antisense Oligonucleotide Therapy for Neurodevelopmental Disorders[J]. Dev Neurosci. 2021;43(3-4):247-252. doi: 10.1159/000517686. 
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