科普知识
如果把实验小鼠放归野外
在涉及动物实验的科学研究中，小鼠无疑是使用数量最多的实验动物，其使用数量甚至超过了所有其它实验动物用量的总和，以至于公众已经习惯于用“小白鼠”来隐喻科学实验。本号前文《实验小鼠演化史（上）；实验小鼠演化史（下）》已经介绍了实验小鼠从宠物爱好者的萌宠到科学家的宠物的演化过程，尤其是以利特尔为代表的一批早期小鼠遗传学家为了研究肿瘤，通过连续20代近亲交配培育了多种近交系小鼠。而如今实验室广泛使用的实验小鼠就是这些近交系小鼠的后代。
经过数千年的宠物进化和一百多年的实验室进化，实验小鼠和它们的野外同伴（野生小鼠）相比已经有了诸多不同。
首先，因小鼠遗传学家和培育者的选择而导致实验小鼠向性格温顺、多生多产和快速成熟的方向演化。因此，它们普遍比野生小鼠性情温和，部分品系甚至丧失了攻击性。实验小鼠通常一个月就可以性成熟，而野生小鼠达到性成熟的时间是实验小鼠的两倍，且其每窝产下的幼仔数量也只有实验小鼠的一半（5只左右）。实验小鼠的另外一个显著的特征是体型更大，成年后体重可以达到50克，而野生小鼠的体重通常在10到20克之间。这也是实验室驯化的结果，而非可无限量获取食物所致。有研究人员将捕获的野生小鼠放在实验室繁育，并为其提供可无限量获取食物的生活条件，但其后代的体重也仅有小实验小鼠体重的一半。
在身体素质上，由于有稳定的食物供应且没有捕食者，故实验小鼠不再需要依靠力量、速度和耐力等品质来获取食物而生存。因此，与野生小鼠相比，它们表现为行动迟缓、不活跃和虚弱无力。这同样是实验室驯化，而非是终生都居住在狭小如鞋盒子的笼具内的结果。当同时给实验小鼠和野生小鼠提供更大的活动空间，并放置如转轮等玩具时，后者更愿意在转轮上奔跑，且跑得更快，坚持的时间也更长。在强迫运动实验中，野生小鼠的冲刺速度比实验小鼠要快50%左右，而且在最大运动强度下，它们消耗的氧气只比实验小鼠多20%左右。野生小鼠具有更强的运动功能也体现在解剖结构上，它们的心室比实验小鼠的心室大12%左右。由于野生小鼠的力量过大，甚至无法对它们进行一些为实验小鼠设计的行为测试。例如，一种通过将小鼠的前脚挂在拉紧的绳子上（类似人类引体向上姿势），然后根据它在落地之前能坚持的时间来评分的肌肉耐力测试中，一只强壮的年轻实验小鼠能够坚持三十到四十秒。但当使用该法对野生小鼠进行此测试时，它们会轻松地爬到绳子上，然后如走钢丝一样到达绳子某一端。我们不知道此时的野生小鼠会不会对开展实验的人类及它们的实验室同类发出轻蔑的冷笑。但可以预见的是，在野外的领地和配偶权争夺战中，如果实验小鼠遇到野生小鼠，多数情况会败下阵来。
上述是实验小鼠与野生小鼠之间显而易见的差异，实际上它们之间还存在一些不容易捕捉的不同。实验小鼠多是生长在屏障系统的独立通风笼具，并通过定期的微生物监控以确保其处在无特定无病原体 (SPF) 状态。因此，相对于野生小鼠，实验小鼠所能接触到的微生物种类有限，缺少与外界进行微生物交换的机会。这不仅导致其免疫系统没有经受更多的考验，也会让其失去一些可促进免疫系统健全发育的友好微生物。想想我们人类，每天都会遇到各种不同的微生物，包括共生和病原体性质的细菌、病毒和真菌等。那么，这样的差异会不会导致这些“干净”的实验小鼠无法真正模拟人类的情况呢？
一个有趣的例子发生在一款曾经引起不良反应的降血脂药-西立伐他汀（商品名：“拜斯亭”）上。这是上个世纪90年代德国拜耳公司独立开发的新药。降脂效果很好，在1997年上市后，不到一年内即开出了200多万张处方。正当拜耳公司信心满满地准备放手一搏之时，美国FDA药物不良反应监测中心接到多起有关拜斯亭存在严重不良副作用的报告。主要副作用是导致横纹肌溶解，并造成了31人死亡。为此，拜耳公司不得不主动将该药撤出国际市场。我们知道药物上市前都需经过动物实验对其毒副作用进行检测。该药在使用实验小鼠开展的临床前毒理评价实验中，并没有发现不良反应。而后来美国犹他州大学的韦恩·波茨教授使用释放到谷仓中的实验小鼠（模拟野生小鼠生存环境和接触更多的环境微生物）开展同样的动物实验，却发现了西立伐他汀的毒副作用。其研究结果显示，服用西立伐他汀导致怀孕的“谷仓内实验小鼠”雄性子代数量减少了41%，雌性子代数量减少了25%（横纹肌溶解可导致流产）。如今已有更多研究表明，携带更天然微生物群的实验小鼠的免疫系统能够更准确地模拟成年人的免疫系统，并且在多种疾病模型中表现为可更好地模拟人类免疫反应。韦恩的研究还发现在谷仓环境中的雌性实验小鼠更喜欢与自己具有不同MHC基因型的雄性小鼠交配。而不同MHC组合对抵抗微生物感染至关重要。
韦恩在犹他大学的同事马里奥·卡佩基和彼得·特夫迪克则利用谷仓环境饲养的实验小鼠探索了一个遗传学中的关键问题：即为什么有10%到15%的实验小鼠基因可以被破坏，而不会对它们产生任何明显的影响？一种可能的解释是，许多基因具有相似的功能，因此，如果一个基因被破坏了，另一个基因就会接管它的工作。使用SPF实验小鼠来研究控制脑干发育的Hoxa1和Hoxb1基因时发现，它们在功能上是冗余的，无论是单独破坏Hoxa1基因还是Hoxb1基因，对SPF实验小鼠都没有影响。这个结论似乎是验证了前面功能冗余的假说。但当把携带Hoxa1或Hoxb1基因功能缺失的实验小鼠饲养在谷仓环境时，雄性突变个体产生的后代数量则仅有对照组的64%。
上述工作说明屏障环境中的SPF实验小鼠，因微生物环境过于简单，而导致无法用其对“细微的生物学或行为改变”做出精确判定。因此，将实验小鼠放归野外的想法不仅仅是为了分析它们能否在生存竞争中战胜野生小鼠，更是为科学家如何正确使用实验小鼠来回答人类生物学和健康问题提供了一个全新的思路。
参考文献
1.Cell Host & Microbe 27, May 13, 2020，Page 687-688
2.PNAS， vol. 115， no. 13， March 27, 2018， Page 3196-3199
