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科普知识

【罕见病并不罕见】肯尼迪病(KD)—漫长的“渐冻症”

2023年09月06日来源：赛业生物作者：校审李意祥责任编辑：lascn

摘要：肯尼迪病和渐冻症（肌萎缩侧索硬化）一样都属于运动神经元病。渐冻症患者往往在3-5年内就无法活动、呼吸，而肯尼迪病的病情发展会缓慢一些，可以理解为是一种漫长的渐冻症，虽然并不致命，但依然面临手脚渐渐无力的事实。

疾病概述

当你正值壮年，遭遇全身“渐冻”，爬楼变得吃力，速度越来越慢，手指常常不听使唤，夹菜都没劲的时候一定要注意了，很有可能是肯尼迪病。肯尼迪病和渐冻症（肌萎缩侧索硬化）一样都属于运动神经元病。渐冻症患者往往在3-5年内就无法活动、呼吸，而肯尼迪病的病情发展会缓慢一些，可以理解为是一种漫长的渐冻症，虽然并不致命，但依然面临手脚渐渐无力的事实。

什么是肯尼迪病^[1]

肯尼迪病（Kennedy’s disease, KD），又称为脊髓延髓肌萎缩症（Spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA），是一种成人发病的X连锁隐性遗传的神经系统变性疾病。最初由Kennedy等于1968年报道｡

KD的病因是位于Xq11-12的雄激素受体（androgen receptor, AR）基因第一外显子一段CAG重复序列延长,导致其编码的AR中一段多聚谷氨酰胺链（poly glut amine tract, Poly Q）延长。KD与HD（亨廷顿病）､齿状核红核黒质萎缩、SCA（遗传性小脑共济失调）1,2,3,6,7,17型同属于Poly Q病｡与其他Poly Q病不同，KD是唯一的X连锁隐性遗传疾病。KD的发病率约为2.5/100000｡它属于晚发疾病，患者多为中年男性，临床表现为缓慢进展的对称性肢体近端和球部的肌肉萎缩、无力，伴有“男性乳腺发育”等雄激素功能减退症状。KD患者发病后的平均生存期约为22~27年。在疾病发展过程中，患者生活质量会受到严重影响^[2]。

肯尼迪病肌肉状态^[3]

发病机制

肯尼迪病发病的分子基础是AR的第一外显子三核苷酸CAG异常扩增，导致其基因编码的多聚谷氨酰胺异常聚集。正常人AR的CAG重复范围从11到35，而肯尼迪病患者为40至62。

肯尼迪病是CAG多聚谷氨酰胺病的家族成员之一，通过对其他多聚谷氨酰胺有关神经变性疾病[包括亨廷顿病和几种形式的脊髓小脑性共济失调（SCA）]的观察，CAG重复次数与疾病严重程度和发病年龄呈负相关，即异常扩增的倍数越多，发病时间越早。在肯尼迪病的神经传导研究中，CAG重复次数和发病年龄在运动为主和感觉为主的患者显著不同，表明CAG重复次数较多与运动为主的类型相关，而CAG重复次数较少与感觉为主的类型明显相关^[4]。

肯尼迪病的病理机制^[1]

临床表现

1、常规化验

肯尼迪病患者血清肌酸肌酶和乳酸脱氢酶出现不同程度的升高，性激素如睾酮，黄体酮，促卵泡激素，黄体生成素水平也可能出现异常，不过腰穿脑脊液检查通常正常。某些患者可出现高脂血症以及糖耐量受损。

2、电生理检查

神经传导检查可提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导速度减慢。针极肌电图多呈广泛神经源性损害，存在进行性和（或）慢性失神经改变，出现多个自发电位，运动单位动作电位时限显著增宽，甚至出现巨大电位，大力收缩时呈单纯相。单纤维机电图（SFEMG）上颤抖（jitter）值明易增宽，运动单位计数也明显减少。

3、肌肉活检

主要表现为神经源性损害，有时可合并肌源性损害特征。

4、神经活检

腓肠神经活检可见大的有髓纤维减少，少量纤维脱髓鞘，施万细胞变性。

5、基因检测

既往多数文献把CAG拷四次数大于40次作为确诊标准。2011年欧洲神经科学联合会指南将CAG重复序列数日≥35次作为诊SBMA的依据。CAG异常扩增长度与发病年龄和起病症状有关，与症病的进展无关。与其他突变基因重复扩增的症病相似，SBMA亦呈现“遗传早现”现象，重复拷贝数在传代过程中不断增加，导致发病时间逐代提前，症状逐代加重^[7]。