1989年，Le A-XT等人建立了HLA-A2.1纯合子转基因小鼠，在该小鼠肾、骨髓和胸腺细胞中表达HLA-A2.1。该小鼠用于阐明针对丙型肝炎病毒的HLA-A2.1所提呈的抗原表位。但是发现在此类小鼠中，小鼠的T细胞的TCR与小鼠抗原提呈细胞表达的人类HLA匹配并不好，随后这类转基因小鼠被改进，产生了B6.Cg-Tg(HLA-A/H2-D)2Enge/J小鼠品系，该小鼠也通过转基因的方式表达人类HLA抗原，但是表达的不是纯粹的HLA基因，而是HLA的α-1和α-2结构域与小鼠H-2Dd基因的α-3结构域以及胞内部分的嵌合基因，这样的目的是为了使小鼠TCR与MHC交联时可以更好的匹配。实验证明，该转基因小鼠表达嵌合基因的水平与小鼠体内H-2基因表达水平相当，而且未修饰的HLA-A2.1转基因小鼠相比，嵌合基因可以有效的对小鼠T细胞进行阳性选择而使T细胞识别HLA-A2.1提呈多肽的能力更强。

2002年Eve Cheuk，等人对HLA转基因小鼠进行了提呈抗原的测试。首先，为了评价转基因表达HLA对于外周T淋巴细胞水平的影响，他们构建了HLA/人类β2微球蛋白双转基因小鼠和HLA/H-2嵌合MHC基因小鼠，让两种小鼠和H2-Kb/H2-Db双敲除小鼠杂交，产生只表达转基因而不表达H-2基因的HLA/DKO遗传工程小鼠，实验证明，该小鼠外周 CD8+T淋巴细胞的水平与表达H2-Kb/H2-Db单基因小鼠水平一致。这证明转基因表达HLA基因，无论是HLA人类β2微球蛋白双转基因还是嵌合基因小鼠都可以有效的产生可以识别HLA的T淋巴细胞。其次，为了评价该小鼠提呈抗原的能力，使用甲型流感病毒感染HLA/DKO遗传工程小鼠中表达HLA-B27的HLA-B27hyb/DKO小鼠，该小鼠产生强烈的针对NP383-39表位的CD8+T细胞反应，与甲型流感病毒感染表达HLA-B27的人类所观察到的表位一致。这就证明转HLA基因小鼠可以替代人类阐明新的抗原表位。

不仅HLA转基因小鼠可以替代人类发现新的人类MHC提呈抗原表位，而且还可以用于改进和提高疫苗设计。例如，2003年，Takahiro Okazaki小组在设计针对HIV反转录酶的疫苗时为了提高表位的免疫原性，对该表位进行了提高HLA-A2亲和力的修饰，一种表位为RT-2L9V，而另外一种表位为RT-1Y2L9V，后者通过进一步修饰而更为提高了抗原对HLA的亲和力，在评价哪种表位在TER识别与HLA亲合能够取得平衡而更具有免疫优势时，研究小组使用了HLA/DKO遗传工程小鼠进行评估。结果发现尽管RT-1 Y2L9V对HLA亲和力更强，但是由于过分的修饰导致T细胞识别能力的下降，综合的免疫保护能力反而不如RT-2L9V，后者在HLA的提呈和T细胞的识别能力上达到了良好的平衡。

以上所举的例子都是MHC-Ⅰ类分子转基因小鼠应用于疫苗开发的例子，实际上MHC-Ⅱ类分子转基因小鼠用于疫苗开发也有非常成功的例子。因为CD4+T细胞对于特定抗原的反应受到HLA-Ⅱ型分子制约，HLA-Ⅱ分子转基因小鼠为疫苗开发提供了良好的单纯遗传背景动物模型，克服了灵长类动物遗传背景不清晰的缺陷。例如，人类透明带3分子是避孕疫苗的优选表位，但是对灵长类动物免疫以透明带3分子之后，出现了副作用。可见必须对之进行改造才可能使其发挥免疫原作用而消除副作用。科学家利用转基因表达人类HLA-DR3，DQ6和DQ8的转基因小鼠对新的嵌合有透明带3分子B细胞表位和Th细胞表位的新疫苗进行了测试，在不进行人体实验的情况下证实了其有效性。而新型的结核疫苗也正在使用HLA-Ⅱ转基因小鼠进行开发。

可见，HLA转基因小鼠积极推动了疫苗研究的进步，而针对小鼠进行遗传修饰，使之服务于疫苗科学发展的脚步不会停滞，未来在疫苗开发领域，遗传工程小鼠有更为广阔的应用前景。

C57BL/6-Tg(HLA-A2.1)1Enge/J纯合子在脾、骨髓及胸腺细胞表达大量的人类Ⅰ型 MHCAg HLA-A2.1，对于研究HLA限制的CTL决定簇及生产抗HCV疫苗非常重要。

B6.Cg-Tg(HLA-A/H2-D)  2 Enge/J的纯合子模拟了人类T细胞对HLA-A2呈递抗原的免疫反应，并能用来鉴定这些抗原。它是重要的设计和测试CD8+细胞溶解T细胞刺激感染疾病疫苗的临床前优秀模型。