在以往研究中有许多神经元被证明与此类疾病的发生发展有关，比如神经内分泌细胞表达的主要生殖激素——促性腺激素释放激素（GnRH），它可以迁移或投射到与智力功能有关的大脑部位，当GnRH的表达不足时，嗅觉缺陷、早衰和类似阿尔茨海默病（AD）的神经退行性病理学现象就会出现，由于年龄或疾病导致的GnRH不足可能是随着时间推移导致多种类型认知衰退的普遍机制，值得注意的是，相当比例的男性COVID-19患者也表现出持续低睾丸激素水平，类似于GnRH产生缺失或异常，而SARS-CoV-2已被证明可以侵入大脑。 

综合考虑这些发现，在这类患者中，GnRH系统可能被感染或功能异常，导致出现在“长期COVID”或COVID后综合症患者中观察到的加速衰老和认知功能缺陷。然而，GnRH神经元在COVID-19患者中受到何种方式和多长时间的影响目前仍不够清楚。 

2023年9月12日，国际期刊《柳叶刀》子刊EBio Medicine发表了一篇题为Long-COVID cognitive impairments and reproductive hormone deficits in men may stem from GnRH neuronal death的研究论文，该项研究证明了促性腺激素释放激素（GnRH）丧失与病理性老化期间认知功能缺陷之间的因果关系。 

研究团队首先测量了在COVID-19患者中HPG轴（下丘脑-垂体-性腺轴）的功能，HPG轴在正常情况下工作时，性腺激素的反馈会影响GnRH和促性腺激素的释放，结果显示许多患者显示出HPG轴的功能受损，这可能与COVID-19感染有关。

图一：男性患者血清睾酮和促性腺激素(LH和FSH)浓度1 

由于GnRH是一种控制生殖过程的激素，而它的产生和释放受到大脑中特定细胞的调控。在一些COVID-19患者中，病毒可能会侵入大脑，并导致这些细胞受损，从而影响了性激素的产生和释放，导致性功能问题。这些细胞通常位于大脑中的特定区域，它们通过血管系统将GnRH激素输送到垂体腺，以控制生殖系统的工作。然而，这些细胞不是在大脑中形成的，而是在嗅觉系统中产生，然后在胚胎发育期间迁移到大脑中。因此，在某些COVID-19患者中，病毒可能通过嗅觉途径或血液途径进入这些细胞，导致它们受损。 

新冠病毒进入细胞需要两个关键因素：ACE2和TMPRSS2。ACE2是一种能够与病毒S蛋白结合的蛋白质，而TMPRSS2则帮助S蛋白与ACE2结合。当这两个因素合作时，病毒就能够进入细胞并开始复制。为了验证SARS-CoV-2进入人体细胞的方式，作者分析了感染COVID-19的患者大脑组织，特别是垂体门脑核中的组织。 

他们使用免疫荧光标记技术观察了病毒蛋白质、ACE2和TMPRSS2等细胞因子的存在，结果显示这些因子在感染患者的大脑细胞中大量存在，表明病毒成功进入并复制。进一步的，作者还分析了感染COVID-19患者的嗅觉系统，尤其是与嗅觉有关的细胞。结果显示病毒蛋白质、ACE2和TMPRSS2存在于嗅觉神经层（ONL）中，这是嗅觉感受神经元的入口处。此外，病毒的dsRNA也存在于患者的嗅觉系统细胞中，而在对照组中不存在。这些结果暗示了病毒可能通过嗅觉系统进入细胞，结果如图二所示。

图二：COVID-19患者和未感染对照中下丘脑中病毒转录物和蛋白、ACE2和TMPRSS2的表达1 

既然SARS-CoV-2成功感染了大脑细胞，特别是与控制生殖激素的细胞相关的部分，那么GnRH神经元是否受到SARS-CoV-2感染以及感染是否导致它们的损伤或死亡呢？

图三：在COVID-19患者中，SARS-CoV-2会感染GnRH神经元并导致其死亡。1

通过分析感染患者的大脑组织，特别是GnRH神经元。研究团队发现，在所有研究的患者大脑中，大约三分之一的GnRH神经元显示出异常的形态，表明它们可能处于不健康或死亡状态。一些GnRH神经元还表现出 cleaved caspase-3，这是大脑中其他受感染细胞的凋亡标记物，这些现象在所有感染的患者大脑中都存在。此外，实验还使用RT-PCR分析了四个COVID-19患者大脑中的GnRH转录物，结果显示与五个对照组大脑相比，GnRH转录物几乎完全消失，总之，这些实验结果暗示SARS-CoV-2感染可能会对GnRH神经元产生负面影响，这可能对生殖和激素系统产生重要影响。 

综上所述，这项研究探讨了SARS-CoV-2感染对GnRH神经元的潜在影响，这些神经元在调控生殖和大脑功能中起着重要的作用。一些新冠患者在感染后仍然经历持续的低睾丸激素水平，这可能与GnRH神经元的功能受损有关。这为解释"长期新冠"患者出现的一系列症状，包括认知问题、疲劳和嗅觉问题，提供了新的线索。 

研究同时也揭示了GnRH神经元与认知和代谢功能之间的潜在关联。这对于理解认知衰退和代谢疾病（如糖尿病）的机制以及它们如何与生殖功能相互作用具有重要意义。基于这项研究，进一步研究GnRH神经元与认知和代谢功能之间的关联，以揭示它们之间的详细机制，并开发潜在的治疗方法，可能有助于应对认知衰退和代谢疾病。