此前，研究结果表明，真菌或许与诸如阿尔兹海默病等人类慢性神经变性疾病发生有关，但科学家们对于这些常见微生物到底是如何参与到这些疾病发生过程中的理解非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过对动物模型进行研究揭示了白色念珠菌是如何进入大脑并激活大脑细胞中促进其清理的两种独立机制（这对于理解阿尔兹海默病的发生至关重要）并产生β淀粉样蛋白样肽类的，β淀粉样蛋白样肽类是来自淀粉样前体蛋白的毒性蛋白片段，其被认为是阿尔兹海默病发生的核心。

研究者David Corry表示，我们的实验室有多年研究真菌的经验，因此我们开始着手对动物模型进行研究分析白色念珠菌和阿尔兹海默病之间的关联。早在2019年，我们就报道了，白色念珠菌能进入大脑，并产生类似于在阿尔兹海默病患者大脑中所观察到的改变，当前研究对此前研究进行了扩展旨在理解其发生背后的分子机制。首先第一个问题是，白色念珠菌是如何进入大脑的？研究者发现，白色念珠菌能产生称之为分泌天冬氨酸蛋白酶（Sapa）的特殊酶类，从而就会破坏血脑屏障并促进真菌进入大脑引起损伤。

紧接着，研究人员问道，真菌是如何有效被从大脑中清理的？他们此前已经发现，白色念珠菌所致的大脑感染在健康的小鼠机体中10天后就会完全消失，而在本文研究中，研究者报告表示，这种情况的发生或许归因于真菌在大脑中称之为小胶质细胞中所诱发的两种机制。研究者Wu表示，真菌用来打破血脑屏障的相同Saps也会将淀粉样前体蛋白分解为β淀粉样蛋白样肽类，这些肽类会通过一种称之为Toll样受体4的细胞表面蛋白受体来激活小胶质细胞，这种受体会使得真菌在大脑中的负荷降低，但并不会清除感染。

大脑的真菌感染或会产生阿尔兹海默病样的改变。

图片来源：Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113240

白色念珠菌也会产生一种称之为念珠菌素（candidalysin）的特殊蛋白，从而通过名为CD11b的不同受体与小胶质细胞结合，念珠菌素介导的小胶质细胞的激活对于清除大脑中的念珠菌非常重要，如果研究人员取消了这一途径，真菌或许就无法有效被从大脑中清除了。这项研究工作或为阐明阿尔兹海默病的发生提供了一块重要的新型拼图，目前对于这种情况的解释就是，这主要是毒性β淀粉样蛋白样肽类在大脑中的积累，进而就会导致神经变性的发生，而主流的观点也认为，这些肽类是内源性的，我们大脑的蛋白酶会分解淀粉样前体蛋白，从而产生毒性β淀粉样蛋白样肽类。

这项研究中，研究者表示，β淀粉样蛋白样肽类能被白色念珠菌产生，这种常见的真菌往往会在阿尔兹海默病和其它慢性神经变性疾病患者的大脑中被检测到，其也有自身的一套蛋白酶，并能与大脑内源性一样产生相同的β淀粉样蛋白样肽类。研究者认为，大脑中或许存在多种与念珠菌相关的神经变性疾病特征的β淀粉样蛋白样肽类聚集，包括阿尔兹海默病、帕金森疾病和其它疾病等，其或许是由大脑和白色念珠菌共同产生的，而在动物模型中的这些研究发现支持他们进一步的研究，从而就能帮助研究人员评估白色念珠菌在阿尔兹海默病发生过程中的作用，有望帮助开发出相关潜在的创新性资料性策略。

原始出处：

Yifan Wu,Shuqi Du,Lynn H. Bimler，et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis, Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113240