在一项新的研究中，来自中国科学院深圳先进技术研究院的研究人员及其合作者开发出一种基因治疗策略，可选择性地操纵受帕金森病影响的神经回路，从而在啮齿类动物和非人灵长类动物中减轻帕金森病的核心运动症状。相关研究结果于2023年11月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model”。

帕金森病以中脑多巴胺能神经元（dopaminergic neuron）的丧失为特征，是老年人群中最常见的神经退行性疾病之一，影响着全球600多万人。

表达多巴胺受体 D1的中型多棘神经元（medium spiny neuron，下称D1-MSN）和表达多巴胺受体D2的中型多棘神经元（下称D2-MSN）占纹状体中的90%神经元。D1-MSN和D2-MSN都接受来自黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）的多巴胺能神经支配，但在运动控制中却扮演着截然相反的作用。

投射到苍白球内侧部（globus pallidus internal segment, GPi）和黑质网状部（substantia nigra pars reticulata, SNr）的 D1-MSN 构成直接通路并促进运动。相反，投射到苍白球外侧部（globus pallidus external segment, GPe）的 D2-MSN则构成间接通路，介导运动抑制。

在帕金森病中，多巴胺耗竭会导致这种直接通路的活动减退和这种间接通路的活动过度，从而引起多种运动症状。

基于左旋多巴（Levodopa, L-Dopa）的治疗有助于恢复这种多巴胺系统的功能，是治疗帕金森病的主要方法。遗憾的是，几乎所有长期接受左旋多巴治疗的患者都会出现运动并发症，比如运动波动和运动障碍。因此，精确、高效和稳定的治疗方法非常必要。

由于黑质网状部接受来自D1-MSN的密集投射，而没有接受来自D2-MSN的投射，这些作者提出，可以通过向黑质网状部注射高效逆向腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）来选择性标记D1-MSN，然后通过在这种逆向AAV中引入神经元活动调节元件来专门操纵D1-MSN。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.004。

为了实现上述目标，他们开发了一种新型 AAV衣壳AAV8R12，用于对纹状体中的 D1-MSN 进行高效逆向标记，还开发了一种新的启动子 G88P2/3/7，具有很强的 D1-MSN 活性。这种基因治疗策略利用化学效应物rM3D配合全身给送的激活药物，能够特异性激活D1-MSN，从而驱动D1-MSN介导的直接通路。

在帕金森病灵长类动物模型中，给送这种靶向 D1-MSN 的神经回路特异性基因疗法后，运动迟缓、僵硬和震颤等典型运动症状得到了极大改善。例如，运动迟缓大大减少，震颤完全消失，运动技能得到恢复。

与左旋多巴治疗非特异性地激活大脑和外周器官中的多巴胺系统不同，这种新方法精确地操纵了D1-MSN介导的直接通路。

与左旋多巴治疗相比，这种操纵神经回路的基因疗法不仅疗效显著，而且起效更快、持续时间更长。单次给送后症状缓解持续时间超过 24 小时，而左旋多巴的典型治疗窗口期为 6 小时。在长期（即八个月以上）应用基因疗法后，左旋多巴治疗后出现的运动障碍等运动并发症消失了。

除了显示出治疗帕金森病的潜力外，这种操纵神经回路的基因疗法还为未来开发治疗其他脑部疾病的基于神经回路的靶向治疗策略铺平了道路。

参考资料：

Yefei Chen et al. Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson's disease model. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.004.

Circuit-specific gene therapy brings new hope for treatment of Parkinson's disease

https://medicalxpress.com/news/2023-11-circuit-specific-gene-therapy-treatment-parkinson.html