亨廷顿氏症（huntington's disease）会导致机体不自主的运动和痴呆症发生，目前尚无治愈性手段且这种疾病是致命性的，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration”的研究报告中，来自加州大学河滨分校等机构的科学家们通过研究首次发现他们能减缓果蝇和蠕虫疾病的进展，这或许就为开发治疗人类亨廷顿氏症的新型疗法打开了一扇大门。

理解这些研究进展的关键就是细胞中的遗传信息从DNA转化为RNA，随后再转化为蛋白质的方式；DNA是由四种核苷酸组成，包括腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)，这些核苷酸的顺序决定了DNA链中所包含的生物学指令；有时，一些DNA核苷酸会自我重复并扩大DNA链，然而在亨廷顿氏症中，这种扩增则会发生在三种核苷酸上，即CAG（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤）上。扩增成大量重复的DNA CAG序列或许与亨廷顿氏症的早期发病和严重程度有关，而研究人员对于其它一些神经变性疾病也进行了类似的观察。

当这些DNA重复序列被翻译成为RNA时或许就会存在一些潜在的副作用，细胞会化学性地修饰额外的RNA，而研究人员也了解到，这种修饰的RNA在机体神经变性过程中发挥着重要的作用。研究者Yinsheng Wang说道，我们首先发现，一种称之为甲基化的化学修饰或许会更频繁地发生在RNA的额外重复序列中，随后我们也在细胞中观察到了一种特殊蛋白的异常分布和积累，换句话说，甲基化能将一种重要的细胞蛋白转化为废物。

科学家阐明人类亨廷顿氏症发生的生物性诱因 有望帮助开发新型靶向性疗法。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06701-5

这些研究发现对亨廷顿氏症、肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症患者机体大脑组织中相同蛋白质的观察结果相类似，而较长的RNA重复意味着其具有更高的修饰率，这或许就会产生更多的蛋白质废物且会加剧疾病进展。及时健康个体也会在其特定基因上携带高达34个CAG重复序列，比如HTT基因，然而由于环境或遗传原因，亨廷顿氏症患者的细胞中可能有高达100个CAG重复序列。长而重复的RNA序列会转化为细胞中过量的蛋白质，并产生具有毒性效应的细胞垃圾；这项研究中，研究人员详细阐释了CAG重复序列上的RNA甲基化如何参与亨廷顿氏症背后的复杂机制，同时还揭示了研究人员如何通过将一种蛋白质引入到移除甲基化的细胞中来大大减少蠕虫和果蝇的疾病进展并延长其寿命。

目前并没有有效的方法来治愈甚至减缓亨廷顿氏症的进展，医疗保健提供者通常会提供药物来帮助减缓患者的某些症状，尽管这一突破并不能达到治愈效果，但其或许代表了一种有效治疗方法的可能性，但目前仍然没有有效的治疗性手段。如今研究人员正在寻找小分子物质来抑制甲基化并为亨廷顿氏症新型疗法的开发奠定基础。由于RNA重复会出现在类似的疾病中，比如肌萎缩侧索硬化症和某些类型的脊髓小脑性共济失调症，这或许就为治疗其它致死性的变性疾病打开了一扇大门。

研究人员并不认为他们所研究的机制是促使亨廷顿氏症发生的唯一因素，然而如今他们已经证明，通过对其靶向作用或能减少模式生物的患病率，这或许就能改善遭受疾病影响和其它潜在疾病影响的患者的寿命和生活质量。综上，本文研究发现或许为开发因CAG重复扩张所引起的人类神经变性疾病的治疗干预措施提供了重要的机制基础。

原始出处：

Sun, Y., Dai, H., Dai, X. et al. m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-06701-5