哈尔滨医科大学团队在动物实验发现电针灸可有效激活调节免疫状态,破解MSS型肠癌免疫治疗困局
近期在Cancer Immunology Research期刊上,哈尔滨医科大学郑桐森团队发表的一项研究成果就很有“中西合璧”的意味:中等强度的电针灸治疗可通过调节肿瘤免疫微环境,与PD-1抑制剂实现协同增效,有效抑制当前免疫治疗极难攻破的微卫星稳定(MSS)型肠癌[1]!
论文首页截图
MSS型肠癌占全部肠癌的80-85%,也是典型的“免疫沙漠”型肿瘤,T细胞等免疫细胞很难浸润,导致PD-1/L1抑制剂治疗的客观缓解率往往只有个位数[2]。对这种不利的免疫微环境进行改造,是免疫治疗能够施展拳脚的必要前提。
而近年来的一些研究显示,电针灸治疗在抗癌治疗中的作用,绝不仅限于缓解症状或治疗药物的副作用,适当的电针灸治疗还可以通过神经-内分泌-免疫网络,正向调节免疫功能,甚至足以单独在动物实验中诱导肿瘤缩小[3-4],这也是本次研究探索电针灸作用的理论基础。
鉴于既往研究使用的电流刺激强度不一,研究者们首先评估了0.5/1.0/1.5毫安三种不同强度电针灸,在MSS型肠癌模型小鼠身上的抗癌作用孰优孰劣:很显然,1.0毫安的刺激强度效果相对最好,肿瘤较空白对照组和假处理组显著缩小,后续实验也就都采用了同一强度。
不同电流强度电针灸的作用对比
对小鼠肿瘤样本及外周血进行的流式细胞术分析显示,1.0毫安强度电针灸使CD8+T细胞和NK细胞显著增多,而髓系来源的免疫抑制细胞(MDSCs)减少;基因通路富集分析也证实,电针灸组小鼠的颗粒酶B(GzmB)、IFN-β表达显著上调,STING通路也被显著激活,而由于免疫应答激活,PD-L1表达水平也被上调,这些都是电针灸正向调节免疫应答的直接证据。
与PD-1抑制剂单独使用相比,电针灸在模型小鼠身上的缩瘤效果甚至更胜一筹,二者联合则体现了明显的协同增效作用,可显著延长荷瘤小鼠的总生存期(OS);单细胞RNA测序结果则证实,电针灸与PD-1抑制剂联合,能显著改善CD8+T细胞和NK细胞等免疫细胞对MSS型肠癌的浸润,实现对“免疫沙漠”的改造。
冲进MSS肠癌内的T细胞和NK细胞,还都是战斗力得到提升的“精锐部队”:以NK细胞为例,在电针灸与PD-1抑制剂联合应用后,与NK细胞激活和细胞毒效应相关的基因(如CD69、Prf1和Klrg1)表达均显著上调,CD8+T细胞细胞情况也是如此。
电针灸与PD-1抑制剂联合可更好地激活免疫应答
而进一步实验显示,电针灸起效主要依赖于对STING通路的激活,不管是单独使用还是与PD-1抑制剂联合使用时,激活STING通路都是正向调节免疫应答的前提条件,电针灸在STING通路缺陷型小鼠身上就完全无效了。
总而言之,作为一项概念验证性的初步动物实验,本次研究为电针灸在MSS型肠癌中的临床探索奠定了基础,至于是否会打开电针灸全面助力免疫治疗使用的大门,那就要看后续科学家和临床工作者们的努力啦。
一图总结研究发现
参考文献:
[1]Wang Y, Liu F, Du X, et al. Combination anti-PD-1 and electroacupuncture induces a potent anti-tumor immune response in microsatellite-stable colorectal cancer[J]. Cancer Immunology Research, 2023.
[2]Sahin I H, Ciombor K K, Diaz L A, et al. Immunotherapy for microsatellite stable colorectal cancers: Challenges and novel therapeutic avenues[J]. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2022, 42: 242-253.
[3]Li S, Zhao S, Guo Y, et al. Clinical efficacy and potential mechanisms of acupoint stimulation combined with chemotherapy in combating cancer: A review and prospects[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12: 1613.
[4]Zhang Z, Yu Q, Zhang X, et al. Electroacupuncture regulates inflammatory cytokines by activating the vagus nerve to enhance antitumor immunity in mice with breast tumors[J]. Life Sciences, 2021, 272: 119259.
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