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已有多款药物获批IND，AAV基因治疗有何魔力？一文为你揭开神秘面纱
当前基因治疗已取得长足进展，据统计，国内至少有二十四款AAV基因疗法药物获批IND，其中3款处于临床Ⅲ期阶段。但该疗法仍存在一些挑战，如短暂性的表达、免疫反应和安全性问题等。AAV基因治疗正是针对这些问题而发展的一种新兴技术，它的出现有望重新定义基因疗法的未来。
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基因治疗常用载体 基因治疗通常可分为在体基因治疗和离体基因治疗。其中，在体治疗主要是将带有治疗基因的非病毒或病毒载体，如常用的腺相关病毒（AAV），直接递送到患者体内；而离体治疗则是在体外将治疗基因导入患者的细胞（常使用慢病毒LV），扩增后回输至患者体内。相比于离体治疗，在体治疗的方式对基因递送工具——即载体的要求更高。 基因递送工具的选择是基因治疗中关键的一环，药物最终在人体发挥药效，很大程度取决于稳定、高效的递送系统。目前，基因治疗常用的载体包括病毒载体和非病毒载体，其中病毒载体由于其宿主范围广、作用时间长，在基因治疗研究中应用越来越广泛，可以进行编码基因或非编码基因的过表达、干扰、敲除和内源性激活等操作。 目前常用的病毒载体为AAV、AD、RV和LV四种，其中AAV因其具有较好的组织特异性、低免疫原性及高安全性，是目前在体基因治疗应用最广泛的递送载体。 表1 常用工具病毒特征对比病毒载体各类指标对比 关于腺相关病毒（AAV） 基因治疗临床试验采用的主要为重组腺相关病毒载体（rAAv）。它由非致病的野生型AAV基础上改造而成，只保留了两个反向末端重复序列（ITRs）将原基因组替换为目的基因，最大化携带目的基因的容量，并降低其免疫原性和细胞毒性。 纯化后的AAV病毒载体可以用于感染细胞，即AAV衣壳蛋白与细胞表面特异性受体结合，触发AAV通过受体介导的内吞作用进入细胞，在核内体等细胞器协助下进入细胞核，衣壳蛋白则被降解。继而脱壳并释放其单链基因组，再转化为双链DNA模板并进行转录和翻译，从而实现目的基因的表达。 不同血清型AAV具有不同的组织靶向特异性，AAV进入细胞的过程依赖于细胞表面糖基化受体识别AAV衣壳蛋白，因此AAV衣壳蛋白决定了其组织靶向的特异性。通过修饰、突变AAV衣壳蛋白序列可产生新的组织倾向性的AAV血清型，目前已发现AAV有13种天然血清亚型（AAV1-13）、近200多种变型，临床常用的有AAV2、AAV5、AAV8和AAV9等。 表2 不同血清型AAV的组织靶向特异性
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