首先，为确认阿片类药物长期戒断后出现抑郁症状，作者统计了576例海洛因滥用者中有约29%的人出现不同程度的抑郁症状。之后作者通过慢性吗啡给药建立小鼠成瘾模型，检测并确认了小鼠戒断后出现抑郁样行为。有趣的是，作者发现吗啡戒断小鼠的抑郁行为具有较大组内差异，通过ROC及Yoden指数分选出抑郁易感和抵抗的小鼠亚群，并发现具有抑郁样表型的吗啡戒断小鼠亚群更易出现应激诱导的条件位置偏爱（CPP）的复发。之后作者通过c-Fos染色发现抑郁易感组小鼠NAc神经元被显著激活，病毒示踪技术提示丘脑室旁核（PVT）和基底外侧杏仁核（BLA）投射向NAc的神经元可能参与了相关调控过程。 

 具有抑郁样表型的吗啡戒断小鼠亚群更易诱导CPP复发^[1] 

为评估抑郁易感小鼠NAc D1和D2突触可塑性改变，作者通过光遗传技术检测了表达不同荧光的D1和D2神经元的电活动，发现PVT投射向NAc D2 MSN的突触效率增加，而BLA投射向NAc D1 MSN的突触效率降低。作者随后尝试使用高频DBS刺激NAc，发现130Hz DBS部分减轻了抑郁样症状，但无法阻止CPP复发，也未逆转D1 MSN突触效率，表明高频DBS对抑郁易感小鼠的治疗作用有限。 

抑郁易感小鼠显示PVT→NAc D2突触效率增加，BLA→NAc D1突触效率降低^[1] 

随后，作者首先对PVT→NAc D2 MSN的作用进行了解析，发现光遗传低频刺激（1Hz）可以诱导PVT→NAc D2 MSN的突触效率显著降低。作者继而在小鼠PVT中注射表达ChR2的光遗传病毒并在NAc埋置光纤，以实现在体调控PVT→NAc环路活性。结果发现抑制该环路可显著减轻纳洛酮诱导的戒断反应，但无法阻止CPP复发。 

NAc D1和D2 MSN表面的阿片受体对突出效率具有重要调控作用。作者发现抑郁易感组小鼠NAc中MOR和DOR表达无差异，而KOR表达显著增高。逆行神经示踪技术结合荧光原位杂交发现，抑郁易感组小鼠BLA→NAc神经元的KOR mRNA高表达，而KOR拮抗剂可缓解抑郁样症状，但无法阻止CPP复发。作者进一步通过KOR-flox小鼠结合病毒注射技术敲除BLA→NAc神经元的突触前KOR，发现抑郁样症状被逆转，表明BLA→NAc通路上的KOR对于吗啡戒断小鼠的抑郁样症状至关重要。 

 BLA→NAc环路上的KOR调控吗啡戒断小鼠的抑郁样症状^[1] 

作者随后利用病毒介导双光遗传系统和D1-Cre鼠对BLA→NAc D1 MSN的作用进行了解析，发现光激活BLA→NAc D1 MSN的同时给与KOR拮抗剂norBNI显著提升了抑郁小鼠D1 MSN神经元的突触效率。在体实验发现，50Hz光刺激+norBNI治疗缓解了抑郁样症状并阻止CPP复发。 

BLA→NAc D1通路双向调节抑郁样行为和应激诱导的CPP复发^[1] 

以上光遗传方案为是否可以应用到在体DBS治疗中回答了该问题，作者根据光刺激频率采用了50Hz DBS刺激NAc，同时给与D1受体激动剂和KOR拮抗剂的联合治疗方案。结果发现，该治疗方案显著激活了NAc神经元，缓解了吗啡戒断小鼠抑郁样症状并阻止CPP复发。 

BLA→NAc D1通路双向调节抑郁样行为和CPP复发^[1]

该研究系统地评估了吗啡成瘾后产生的戒断症状和小鼠在长期戒断后的情绪状态。作者发现BLA→NAc D1和PVT→NAc D2神经环路突触功能发生改变，且这些环路分别调控了抑郁样行为和戒断症状。特别是，50Hz DBS刺激结合KOR拮抗剂的治疗方案可显著恢复小鼠突触缺陷，防止吗啡戒断后的抑郁症状和成瘾行为。该研究为阿片类药物戒断期间消极情感状态的突触机制提供了新的信息，并为阿片类药物使用障碍的DBS治疗的临床实践提供新的思路。 

赛业生物构建了Oprk1（KOR）基因敲除小鼠与条件性基因敲除小鼠，更有活体小鼠已加入『红鼠资源库』，快至2周交付！

赛业生物药物筛选评价小鼠模型平台构建了CMV-Cre小鼠，可为研究人员提供Cre工具鼠、诱导型Cre工具鼠、荧光标记模型等多类型工具鼠模型，助力新药研发。