科普知识
肥胖症研究小鼠介绍（下）：非LEP/LEPR遗传模型
遗传性肥胖主要由瘦素信号通路分子的异常导致，以该通路基因（主要是LEP和LEPR）为基础构建的动物模型广泛用于肥胖症的研究。但除LEP/LEPR外，还有一些其它瘦素通路及调控通路基因同样和肥胖的发生发展密切相关，可以用于肥胖症模型构建和机制研究。 调节体重的瘦素信号通路及调控通路[1] 
β-肾上腺素能受体（βAR）家族通路缺陷模型 在上世纪以ob/ob小鼠为主要的肥胖症模型时，就有研究发现该小鼠β-肾上腺素能受体（βAR）信号存在缺陷，表现为脂肪分解缺乏和非颤抖性产热受损，但已发现的β1AR和β2AR两种亚型活性并无较大变化。后续的研究让人们逐渐发现在脂肪组织中高表达的β3AR亚型，并对这三种亚型作了更精准的分类和定义[2]。在ob/o小鼠中，β3AR表达完全缺失，β1AR同样大幅下降，提示βAR家族在抑制脂肪发育和肥胖发展的潜在作用[3]。 ob/ob小鼠体内β3AR表达完全缺失[3] 至此，研究揭示了三种βAR的不同作用，即负责调节心率和心肌收缩的β1AR，与平滑肌松弛、胰岛素和胰高血糖素分泌和脂肪分解有关的β2AR，以及负责啮齿动物中白色脂肪脂肪分解和棕色脂肪产热作用的β3AR[4]。 三种βAR的不同表达部位和作用[4] β1AR、β2AR和β3AR都通过不同的途径不同程度的抑制肥胖进展，作为脂肪中含量最多的亚型，β3AR促进脂肪组织分解、骨骼肌产热、增加肌肉葡萄糖摄取量并减少肝脏葡萄糖输出量，具有抗肥胖和抗糖尿病作用。相反，敲除β3AR（Adrb3基因编码）的小鼠体内脂肪积累和食物摄入量均增加，高脂喂养会加剧肥胖表型，表现为体脂总量增加、蛋白质含量减少和无脂干重减少等，表明β3AR的缺失导致肥胖症发生[5-6]。 与野生型小鼠（○）相比，β3AR缺失小鼠（●）表现为体重和食物摄入量增加[5] β1AR和β2AR主要负责心率和心肌收缩以及平滑肌松弛、胰岛素和胰高血糖素分泌和脂肪分解的调控，对于肥胖进展的调控不是很明显。但β1AR和β2AR同样是饮食诱导产热的必要条件，在机体抵御饮食诱导肥胖的过程中发挥着关键作用。同时缺乏三种亚型的小鼠表现为更严重的肥胖，包括棕色脂肪组织形态异常、耗氧量减少、适应性产热受损、体重增加、棕色脂肪细胞大小增加和脂肪总量增加[7]。 β1AR/β3AR/β2AR敲除小鼠（β-less）存在严重肥胖表型[7] 
5-羟色胺/5-羟色胺2C受体通路缺陷模型 5-羟色胺（5-HT）在人体内发挥着复杂且多方面的作用，其主要功能是稳定情绪，同时也在消化系统和睡眠周期中发挥作用。5-HT2C受体是5-HT受体亚型之一，与5-HT共同在食物摄入和体重控制方面发挥作用[8]。贝勒医学院等机构的研究显示，5-HT2C受体基因（HTR2C）的突变在肥胖和适应不良行为中起着重要作用。一些严重肥胖患者携带罕见的HTR2C基因功能缺失型（LOF）突变，转入人类HTR2C基因LOF突变的小鼠也发展为食欲过盛和肥胖[9]。 携带HTR2C功能缺失突变的小鼠出现贪食性肥胖[9] 此外，敲除小鼠体内Htr2c基因的表达，同样可以导致进食过多、多动和肥胖，以及对厌食性5-HT药物反应减弱等表型，在POMC神经元中重新表达Htr2c基因可减轻这些症状[10]。 HTR2C-KO小鼠（2C null）体重和脂肪比例增加[10] 
SHP2/ERK信号缺陷模型 瘦素对能量平衡的效应是通过激活瘦素受体的长形式（LR）实现的，刺激LR会导致STAT3磷酸化、Src同源-2酪氨酸磷酸酶（SHP2）和胰岛素受体底物2（IRS2）激活。SHP2由Ptpn11基因编码，通过调节RAS/ERK等信号通路来调节细胞的生长、分化和凋亡。中枢神经的SHP2信号介导瘦素的抗肥胖作用，Zhang等人的研究表明，前脑神经元条件性Shp2敲除小鼠（CaMKIIα-Cre;Shp2flox/flox）表现为肥胖，并具有代谢综合征的多个特征，表明SHP2信号在调节能量平衡和代谢中发挥的重要作用[11]。而在POMC神经元中敲除Ptpn11同样会导致小鼠（Ptpn1loxP/loxP;POMC-Cre）出现体重和脂肪含量的增加[12]。 前脑神经元中Shp2条件性的敲除将导致小鼠严重肥胖[11] 此外，通过将泛神经元Cre小鼠（CRE3）与Shp2flox/flox小鼠杂交，产生大脑神经元特异性Shp2缺失的小鼠出现更严重的肥胖和糖尿病，并伴有高血糖、高胰岛素血症、高瘦素血症、胰岛素和瘦素抵抗、血管炎和糖尿病肾病等多种并发症[13]，为阐明人类肥胖和糖尿病以及并发症发生的分子机制提供重要参考。 泛神经元条件性Shp2敲除小鼠呈现严重肥胖表型[13] JAK2-STAT3/STAT5信号缺陷模型 瘦素与LepRb结合激活JAK2，从而导致LepRb在Tyr1138和Tyr1077位点的磷酸化。磷酸化的Tyr1138和Tyr1077与Src同源2（SH2）结构域结合，激活STAT3和STAT5。激活后的STAT3/STAT5转到细胞核并作为转录因子调节靶基因的表达而起到调节的作用。神经元中STAT3 Tyr1138位点破坏会导致小鼠摄食过多和肥胖，与db/db小鼠的表型相似[14]。同样的，STAT5 Tyr1077位点的破坏或大脑条件性Stat5敲除的小鼠都会出现多食和肥胖的表型[15]。 大脑特异性Stat5敲除导致小鼠体重上升[15] 
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