心脏损伤后再生能力不足是临床上心肌梗死难以被治愈的根本原因。与人类及成年哺乳动物不同，斑马鱼拥有强大的心脏再生能力，能通过原有的心肌细胞去分化或转分化来修复受损的区域。心脏修复是一个极其复杂的过程，包括信号变化的感知、修复程序的启动、以及多种信号通路的相互协作。近年来的研究表明，斑马鱼幼鱼心室消融损伤后，心脏内部血流发生改变并形成逆向血流，这种血流动力的变化会启动心脏损伤修复进程以指导心脏再生。然而，受损心脏是如何感知血流动力的改变至今仍然有待探索。

2024年1月27日，武汉大学基础医学院张瑞霖课题组在Cellular and Molecular Life Sciences上发表题为“Spatiotemporal modulation of nitric oxide and Notch signaling by hemodynamic‑responsive Trpv4 is essential for ventricle regeneration”的研究论文，研究人员在斑马鱼心脏中发现一种机械敏感通道Trpv4，其不仅能感知血流动力的变化，并且时空特异性调节一氧化氮（NO）和Notch信号转导，进而介导斑马鱼心室再生。

机械感受器被认为是细胞感受外界流体变化，并将流体剪切力转化为生物电信号的重要结构。在此项研究中，研究团队发现机械敏感通道Trpv4在斑马鱼心脏的内皮层和心肌层中表达，并且在房室连接道（AVC）和动脉球（BA）处的内皮细胞上显著聚集。当斑马鱼心室损伤后，Trpv4的表达显著上调，而在受损的心脏中减缓血流能显著抑制Trpv4的表达上调（图1）。研究人员进一步构建了trpv4-/-斑马鱼突变体品系，发现trpv4基因的敲除显著阻碍心脏修复期间AVC处的Klf2-Notch信号级联的激活，进而影响心肌细胞的增殖和心脏修复。

图1 Trpv4在再生的斑马鱼心脏中受血流动力调控

同时研究团队发现位于BA处的NO信号通路也参与心脏再生的过程并被Trpv4调控。研究团队进一步探究了受损心脏中这两种信号通路在时间和空间上的协作过程，位于AVC处的Klf2a-Notch信号通路主要在再生早期发挥作用，而位于BA处的NO信号通路主要在再生晚期阶段发挥作用，两条信号通路在不同的时间和空间上共同协作以调控整个损伤修复过程。并且BA处的NO可能通过影响TGF-β/Smad3信号从而介导心肌层细胞的增殖和迁移行为（图2）。

图2 Trpv4调控斑马鱼心脏再生的机制

这项研究不仅揭示受损心脏感知血流动力变化并启动心脏修复程序的方式，而且阐明机械敏感通道Trpv4在调控心脏修复中发挥的独特作用，解析心脏损伤修复期间多种信号通路在时间和空间上的协作过程，从而为缺血性心肌病治疗方法提供了新的见解和方向。

武汉大学基础医学院博士生余春晓为该论文第一作者，武汉大学基础医学院张瑞霖教授为该论文通讯作者。复旦大学的李雪玉博士和梁述章博士、兰州大学第一医院的马进民博士、武汉大学博士生赵岩和李奇也参与了本研究。该论文得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。