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Science子刊:病毒感染后如何彻底修复肺损伤?

2024年02月08日 浏览量: 评论(0) 来源:生物通 作者: 责任编辑:yjcadmin
摘要:流感和COVID-19等呼吸道疾病会引发炎症反应,对肺部造成长期损害,而且很难治疗。现在,由兽医学院的Andrew Vaughan领导的研究人员通过脂质纳米颗粒传递mRNA的技术,能够极大地增强肺部受损血管的修复模式,从而提高氧饱和度。

在人体中,肺和它们的血管系统可以被比作一座拥有复杂管道系统的建筑物。肺的血管是输送血液和营养物质、输送氧气和清除二氧化碳的重要管道。就像管道生锈或堵塞、破坏正常水流一样,呼吸道病毒(如SARS-CoV-2或流感)的损害也会干扰这种“管道系统”。

在最近的一项研究中,研究人员观察了血管内皮细胞在肺修复中的关键作用。他们的研究成果发表在《Science Translational Medicine》杂志上,由宾夕法尼亚大学兽医学院的Andrew Vaughan领导,研究表明,通过脂质纳米颗粒(LNPs)输送血管内皮生长因子α (VEGFA)的技术,他们能够极大地增强这些受损血管的修复模式,就像水管工修补破裂管道的部分并添加新的管道一样。

宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学助理教授Vaughan说:“虽然我们的实验室和其他实验室以前已经表明,内皮细胞是流感等病毒感染后修复肺部的无名英雄之一,但这一发现告诉了我们更多关于这个故事的信息,并揭示了起作用的分子机制。在这里,我们已经确定并分离了修复组织的途径,将mRNA传递给内皮细胞,从而观察到受损组织的恢复增强。这些发现暗示了一种更有效的方法来促进COVID-19等疾病后的肺部恢复。”

他们发现VEGFA参与了这种恢复,同时他们使用单细胞RNA测序来确定转化生长因子β受体2 (TGFBR2)是主要的信号通路。研究人员发现,当TGFBR2缺失时,它会阻止VEGFA的激活。这种信号的缺乏使血管细胞繁殖和自我更新的能力下降,而这对于肺部微小气囊中氧气和二氧化碳的交换至关重要。

“我们知道这两种途径之间存在联系,但这促使我们看看将VEGFA mRNA传递到内皮细胞是否可以改善疾病相关损伤后的肺恢复,”第一作者、Vaughan实验室的博士后研究员Gan Zhao说。

Vaughan实验室随后联系了工程与应用科学学院的Michael Mitchell,他的实验室专门研究LNPs,看看这种mRNA货物的运送是否可行。

LNPs对于疫苗递送非常有用,并且已被证明是非常有效的遗传信息递送工具。但这里的挑战是让LNPs进入血液而不进入肝脏,因为肝脏的多孔结构有利于物质从血液进入肝细胞进行过滤,所以LNPs倾向于聚集在肝脏,”Mitchell说,他是宾夕法尼亚大学工程学院生物工程副教授,也是该论文的合著者。“因此,我们必须设计一种专门针对肺部内皮细胞的方法。”

Mitchell实验室的博士后研究员、该论文的第一作者之一Lulu Xue解释说,他们设计了LNP,使其对肺内皮细胞具有亲和力,这被称为肝外输送,超越肝脏。

“我们已经在文献中看到证据表明这是可行的,但我们所看到的系统是由带正电的脂质组成的,毒性太大,”Xue说。“这使我开发出一种可电离的脂质,当它进入血液时不带正电荷,但当它到达内皮细胞时带电荷,从而释放mRNA。”

他们的LNPs被证明可以有效地将VEGFA输送到内皮细胞中,因此研究人员在他们的动物模型中看到了血管恢复的显著改善。在动物模型中,研究人员发现氧气水平有所改善,在一些动物模型中,治疗帮助它们比对照组更好地恢复了体重。这些接受治疗的小鼠肺部炎症也较少,肺液中某些标志物的水平较低,肺部损伤和疤痕较少,血管更健康。

Vaughan说:“尽管我们希望得到这个结果,但看到这一切是多么有效、安全、高效,我们真的很兴奋,所以我们期待着在肺中的其他细胞类型中测试这个传递平台,评估TGFB信号在其他损伤环境中是否重要,包括肺气肿和COPD等慢性疾病。随着这一概念验证得到很好的验证,我们确信我们将为治疗肺损伤的基于mrna的新策略铺平道路。”

TGF-βR2 signaling coordinates pulmonary vascular repair after viral injury in mice and human tissue


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