雌性生殖道器官在生殖周期中不断重塑，导致多年的纤维化和慢性炎症。在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员如今发现了这些意想不到的雌性小鼠生殖功能的长期后果。相关研究结果发表在2024年2月15日的Cell期刊上，论文标题为“The cycling and aging mouse female reproductive tract at single-cell resolution”。

在每个月经周期（menstrual cycle）中，雌性生殖道器官都会经历广泛的重塑，为排卵或怀孕做准备。这一过程与其他雌性哺乳动物类似，被称为发情周期（estrous cycle）。

对于反复重塑及其对受影响器官——卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道的影响，截至目前的研究还很少。在此之前，许多研究纯粹基于显微镜检查，或仅关注个别器官或某些基因的活性。

在德国癌症研究中心的Ângela Gonçalves和Duncan Odom的领导下，这些作者在单个细胞水平和空间分辨率上系统性地研究了小鼠体内所有受影响器官在发情周期每个阶段的基因活性和形态变化。因此，他们能够编制雌性生殖道细胞图谱。

这些研究结果表明，结缔组织细胞（即成纤维细胞）通过控制胞外基质重建和炎症，在生殖道的重塑过程中发挥着核心作用，并具有非常强的器官特异性。

许多生殖生理事件，如排卵、月经或受精卵着床，都显示出炎症的特征性迹象。负责维持这种炎症的分子信号通路和分子主要来自成纤维细胞，而成纤维细胞是促炎性信使分子的主要来源之一。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.021

雌性生殖道的一个显著特点是能够迅速清除这些周期性炎症，恢复正常的生殖功能。如果炎症不消退，再加上其他衰老迹象，就会变成慢性炎症并导致纤维化。

根据他们的研究结果，这些作者建立了一种模型，在这种模型中，生殖道在整个生殖生命周期中的反复重塑推动了纤维化和慢性炎症的年龄相关性逐渐发展。他们通过药物关闭发情周期，直接验证了这一假设。这种周期阻断减少了纤维化进展，而其他衰老过程则继续正常发生。

Odom解释说，“人类一生中月经周期次数越多，患子宫癌的风险就越高。如果慢性炎症和纤维化也随着女性月经周期的增加而累积，这可能是导致癌症风险增加的一个因素。”

Gonçalves补充说，“我们的图谱揭示了发情、怀孕和衰老如何共同塑造雌性生殖道。长期以来，人们一直认为这些事件不会在受影响的器官中留下任何痕迹或伤疤。我们的研究揭示了生殖道不断重塑给雌性生殖能力带来的意想不到的代价。” 

参考资料：

Ivana Winkler et al. The cycling and aging mouse female reproductive tract at single-cell resolution. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.021.

The unexpected long-term consequences of female fertility

https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2024/dkfz-pm-24-08-The-unexpected-long-term-consequences-of-female-fertility.php