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氯胺酮是改善负面情绪的常见快速抗抑郁药物，包括（s）-和（R）-两种不同形式的异构体，虽然同时用于治疗抑郁症，但是两种异构体的所对应的具体神经机制并不明确。

最近发表在《分子精神病学》上的一项研究中，来自大阪大学的研究人员利用社会隔离小鼠模型，讨论了氯胺酮异构体（S）-和（R）-改善慢性社会孤立导致的行为和神经元活动异常的神经机制。

研究结果显示，社会隔离使小鼠社交互动时大脑前岛叶皮层神经元活动减弱，（R）-氯胺酮可以通过恢复大脑前岛叶皮层功能，来改善小鼠的社会认知缺陷。

以往的啮齿动物实验显示，超过2周的社会隔离就会导致社交能力下降和情绪异常。

被选中的小鼠要独自在不透明笼子中度过至少6周，以此达到社会隔离的目的，与此同时，对照组小鼠在相同大小的透明笼子中进行群体生活。社会隔离使小鼠出现明显的行为改变，在强迫游泳实验中漂浮不动（绝望状态）时间增加。氯胺酮给药[（R）-氯胺酮10或20mg/kg，（S）-氯胺酮20mg/kg]后，社会隔离小鼠和对照组小鼠的不动时间减少，并且在一周的时间内依然有效。 

试验设计和小鼠不动时间

利用IEG全脑图谱来分析神经元对药物治疗的反应，研究人员发现，在10mg/kg的氯胺酮剂量下，只有（R）-氯胺酮能够显著降低小鼠的不动时间，脑内侧结构、尤其是前岛叶皮层的神经元活动增强。

那么，前岛叶皮层在氯胺酮的抗抑郁效用中扮演着什么样的角色呢？研究人员通过合成特异性受体，抑制了前岛叶皮层的神经元活性，发现（R）-氯胺酮的抗抑郁效应减弱，但是高剂量（S）-氯胺酮的抗抑郁效应没有受到影响。

长期的社会隔离生活会影响小鼠的社会认知能力，（R）-氯胺酮给药可以使隔离小鼠接触其他小鼠时的前岛叶皮层神经元活动增强，表现出对其他小鼠的兴奋反应。进一步实验发现，（R）-氯胺酮给药可以帮助隔离小鼠有效区分“社交”和“环境”，隔离小鼠会对不熟悉的小鼠表现出强烈反应，但是不会对物品产生类似反应。 

社会认知测试

接下来，研究人员对小鼠的社会记忆能力进行了测试。一般情况下，小鼠在遇见新的小鼠时，会对“入侵者”进行观察调查，但是当第二次遇见这只“入侵者”小鼠，观察时间就会相对减少，代表社会记忆的形成。但是，隔离小鼠的社会认知能力受到了影响，不论是见到旧小鼠还是新小鼠，观察时间都相对较少。

（R）-氯胺酮给药后，隔离小鼠对“入侵者”的兴趣明显增加，不仅对于旧小鼠的探索时间增加，对于新的“入侵者”的探索时间更是大大延长，反映出对社会互动的积极性和社会记忆的部分恢复。

（R）-氯胺酮诱导的前岛叶皮层神经元激活恢复隔离小鼠社会认知缺陷

总的来说，研究表明，（R）-氯胺酮诱导小鼠前岛叶皮层神经元的特异性激活，从而促进社会记忆的形成。前岛叶皮层在社交过程中起着非常重要的作用，群养小鼠社交接触期间可以观察到前岛叶皮层神经元活动性增加，（R）-氯胺酮可以恢复隔离小鼠社交过程中的神经元活性。

社会孤立对人的社交能力和精神状态造成深远影响，即使社会隔离结束后，相关的精神症状仍可能持续存在，精神疾病的发病率将继续增加。本次研究结果可能有助于接下来开发社会认知缺陷和类似精神障碍的治疗方法。