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撰文 | clefable
审校 | 冬鸢

一个懵懂无知的婴儿变成独立成年人的过程，如果仔细探索，会让人感觉十分神奇。比如，婴儿几乎每天都在变化，青少年常会有叛逆情绪，人在年轻时拥有很强的记忆力和学习能力。像自然界所有的生物一样，人类以独一无二的方式生长、成熟和衰老，而这得益于人体内的指令官——DNA。

过去20多年里，科学家一直对一种奇怪且无处不在的基因现象充满好奇：在每个物种中，都会有一些特定的、只属于该物种的基因。这看似理所当然，不过科学家好奇的是这些基因来源于哪里？从本质上来看，这才是新的物种出现，或者说出现丰富的生命奇迹的关键。

西班牙德尔马医院医学研究所（IMIM）的进化基因组学教授M. Mar Albà和同事们也在研究这个问题。他们主要关注的是动物的DNA转录形成的RNA，也被称为转录组。几乎所有动物细胞都会有细胞核和细胞质。大部分DNA会一直待在细胞核中，它们会转录产生RNA，其中编码蛋白质的RNA会从细胞核进入细胞质，被进一步翻译成蛋白质行使功能。而除此之外，还有很多非编码RNA（不会翻译成蛋白质），它们中的一部分会在细胞质中发挥功能，而更多的非编码RNA则会继续留在细胞核内发挥作用。

Albà等人分析了4种动物的转录组，分别是人类、黑猩猩、猕猴和小鼠，其中黑猩猩和人的亲缘关系最近，猕猴次之，最后是小鼠。他们在人类和黑猩猩的细胞中新发现了2714个候选的新生基因（de novo gene），这些新生基因不存在于猕猴和小鼠中，可以表达新的蛋白质。令人意外的是，来自人类和黑猩猩基因组的、近90%的新生基因并不在编码蛋白质的DNA区域，主要在内含子和基因之间的区域。

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“垃圾DNA”

20世纪50年代末，科学界开始使用“垃圾DNA”一词，来指代那些不编码蛋白质的DNA序列，也就是非编码DNA。日本科学家Susumu Ohno借助其在1972年发表的一篇题为“我们基因组中有这么多‘垃圾DNA’”（So much ‘junk’ DNA in our genome）的论文中，推广了这一术语。在这之后，他综合已有的发现，得出了一个结论：90%哺乳动物的基因组由无功能的DNA组成，其中包括假基因、转座子和病毒片段等等。

不过很快，科学家发现非编码DNA也有很多特定的功能，比如调控基因表达，参与构建蛋白酶复合体。近年来，一些科学家在果蝇中发现，一些非编码DNA，可以演化成能编码蛋白质的新生基因。这些DNA会先转录成为长链非编码RNA，也称为lncRNA。正常情况下，这些lncRNA会和其他的非编码RNA一样存在于细胞核中，而如果它们想要表达蛋白质，首先需要去到细胞质中。

去年，在一篇发表于《自然·生态学与进化》（Nature Ecology & Evolution）的论文中，北京大学分子医学研究所的科学家通过比较人类、黑猩猩和恒河猴的基因组，确定了74个lncRNA转化为编码蛋白质的信使RNA的例子，这表明它们对应的DNA序列，变成了新的基因。他们证实，这种转变中的关键一步，是调控这些非编码DNA的序列出现一些突变，让其转录产生的RNA成为了可以离开细胞核、进入细胞质，进而在核糖体帮助下表达蛋白质的信使RNA。不过，一旦有了这个变化，这些lncRNA基本上会脱离原来所属的功能网络——它们制造的蛋白质不太可能执行和原lncRNA相同的功能。

研究人员发现，在这74个新生基因中，有29个是人类和黑猩猩所共有的，这意味着人类和黑猩猩的共同祖先在演化历史中与恒河猴分离后，演化出了这些新生基因。而人类在大约600万年前和黑猩猩分离后，又演化出了45个人类独有的新生基因。

新生基因让人更聪明

为了探究人类独有的新生基因的作用。研究人员决定将研究重点放一个新生基因ENSG00000205704上，这个新生基因在人类的神经元祖细胞中很活跃，在人脑的发育过程中会高度表达。它会表达一种只有107个氨基酸的较小蛋白质，在细胞核和细胞质中都存在。

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为了研究它在人类神经元中的功能，研究人员分别尝试了沉默人胚胎干细胞中的这一基因，以及让这个基因过表达。随后，他们诱导对应的胚胎干细胞转化为神经干细胞，让其产生皮质类器官。通过观察和分析，他们发现，沉默该基因能延迟神经元成熟，而过表达该基因则可以加速神经元的成熟。

随后，他们又在转基因小鼠中导入了这一新生基因，并使其表达。值得注意的是，这个基因让小鼠产生了更多的神经元，表现为大脑增大和皮层扩张。不过，研究人员并未进一步验证，这些小鼠是否比野生小鼠有更强的认知能力。ENSG00000205704编码的蛋白质似乎会让神经干细胞，在更长的时间内处于未成熟的状态。这也让它们在变成成熟的神经元之前，经历更多的细胞分裂。另一方面，删除该基因会导致神经元干细胞早熟，神经元总数也会减少。这也证实了这个新生基因会通过减缓神经元成熟的速度，来帮助小鼠形成更大的大脑。

在论文中，研究人员表示，在小鼠体内，一个外源的新生基因表达可以诱导大脑和皮层的扩大，这或许表明这个新生基因可以与已有的基因建立新的相互作用，来快速实现其功能。

而关于lncRNA如何改成能编码蛋白质的信使RNA，研究人员也有一些发现。随着体内环境的变化，人的基因表达会受到多种调控，而lncRNA是否会变成信使RNA，也会受到调控。研究人员发现，lncRNA中有一些特定的结合位点，一些蛋白质可以结合在这些位点，进而改变lncRNA，从而决定其是待在细胞核，还是可以进入到细胞质中。

不过，一些研究也发现，在细胞内有一些RNA结合蛋白，可以促进lncRNA从细胞核进入细胞质中。另外，也有一些研究发现，在细胞质中超过70%的lncRNA种类，都会被翻译成蛋白质，只不过数量很少，不过它们也为生物在演化过程中新蛋白质的筛选提供了原料。而这种有备无患的方式，无疑也让生命可以更好地适应环境。

论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41559-022-01925-6

参考链接：
https://www.livescience.com/de-novo-genes-human-brain-size
https://arstechnica.com/science/2023/01/how-humans-got-a-new-gene-that-makes-our-brains-larger/