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B6-hGDF15人源化小鼠可助力肿瘤、糖尿病、孕吐和心血管疾病等多领域研究
肥胖是全球性的重大健康问题，新靶点的发现和新疗法的开发一直是研究人员和药企的关注焦点。近年来，生长分化因子15（GDF15）及其受体GFRAL作为肥胖、糖尿病、癌症和非酒精性脂肪性肝病等多种疾病的标志物，引起了广泛的关注。赛业生物的Gdf15 KO小鼠（产品编号：S-KO-07013）就有用于GDF15在生酮饮食中发挥体重管理作用的机制研究，相关论文发表在代谢领域顶级期刊上。
GDF15不仅在减肥中发挥重要作用，还被视为多种疾病的潜在药物靶点。其人源化模型对靶向药物的研发起着关键作用。赛业生物的B6-hGDF15小鼠模型（产品编号：C001520）即可用于开发针对GDF15基因或蛋白的新型肿瘤、肥胖以及其他心血管和代谢疾病的疗法。今天，小赛将带大家一起探讨GDF15靶点和人源化模型的潜在应用。
GDF15在肿瘤和恶病质以及NASH、肥胖和糖尿病等多种代谢疾病中发挥重要作用[1] 
GDF15的发现及重要作用 GDF15是转化生长因子－β（TGF-β）超家族的一种分泌配体，于1997年首次被发现。GDF15在多种细胞类型中广泛表达，是一种参与细胞损伤后应激反应的多效应细胞因子，主要与器官生长、分化、发育及细胞修复相关[1]。在生理条件下，除胎盘外，GDF15在其他组织中表达较低。然而，在组织缺氧、炎症、急性损伤和氧化应激等病理情况下，GDF15表达水平会增加，这与心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化等心血管疾病，以及肥胖、糖尿病、肿瘤和肿瘤恶病质等有关[2]。 GDF15在肿瘤、肥胖和恶病质中不同的作用途径[5] 
GDF15是代谢性疾病治疗的潜在明星靶点 2017年10月，Nature和Nature Medicine同步发表了四篇分别由礼来、诺和诺德、强生以及默克投资的NGM生物制药独立完成的研究论文[3-6]。这些研究揭示了GDF15通过其受体GFRAL减少食物摄入以达到减肥效果的作用机制，确立了GDF15在体重管理中的重要地位，因此GDF15也被称为“厌食激素”。随后，一系列关于GDF15在代谢中发挥重要作用的研究结果陆续在顶级期刊上发表。研究包括：二甲双胍通过上调GDF15表达实现Ⅱ型糖尿病治疗和减肥作用（Nature, 2019; Nature Metab, 2019）[7-8]；GDF15是Ⅰ型糖尿病的潜在干预靶点（Cell Metab, 2020）[9]；GDF15通过诱发恶心和呕吐来引发厌食症（Cell Metab, 2020）[10]；GDF15通过调节甘油三酯代谢来协调对炎症损伤耐受性（Cell, 2019）[11]；GDF15通过增加肌肉能量消耗来促进减肥（Nature, 2023）[12]；GDF15是生酮饮食诱导减肥的主要决定因素（Cell Metab, 2023）[13]；以及GDF15通过利用瘦素途径减轻体重和脂肪含量（Cell Metab, 2023）[14]。这些研究结果表明，GDF15对肥胖及其他代谢疾病都具有重要影响，并且可以作为潜在的疾病治疗靶点。 GDF15抑制能量摄入和肥胖的多种潜在机制[1] 
GDF15作为其他疾病治疗的潜在靶点 GDF15不仅在肥胖等代谢性疾病中发挥作用，作为免疫检查点，GDF15能抑制树突状细胞的激活和成熟，阻碍毒性T淋巴细胞的活化，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，GDF15与癌症的发生有重要的联系，在多种肿瘤的活检中，都发现了GDF15的高表达[1-2]。许多癌症患者会出现恶病质，这是一种以厌食以及脂肪组织和骨骼肌进行性丧失为特征的疾病。GDF15升高与癌症相关恶病质以及癌症患者的生存期缩短高度相关[1-2]。因此，抑制GDF15被视为克服癌症标准治疗和免疫治疗耐药的重要方式[15]。此外，GDF15表达会随着年龄增长而明显上调，其与衰老和多种年龄相关疾病有关[16]。而母体血液中GDF15水平较高与妊娠呕吐和最严重的妊娠剧吐（HG）相关，这为靶向GDF15治疗和预防重度孕吐提供了理论依据[17]。另外，GDF15还能够缓解非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，并能够通过减少动脉粥样硬化、心脏肥大和缺血再灌注损伤来实现心脏保护作用。 GDF15在恶性肿瘤中的多重效应[2] GDF15的重要性已经引起了科研人员和药企的高度关注。目前，已经有多项针对GDF15及其受体的药物研究在进行中，这些研究主要针对肥胖、肿瘤及相关恶病质等多种疾病。为推动GDF15相关疗法研发，赛业生物开发了小鼠Gdf15基因人源化的B6-hGDF15小鼠（产品编号：C001520）模型，以下是该模型的表型信息。 
B6-hGDF15小鼠只表达人源GDF15基因和蛋白 使用人源GDF15基因特异性引物和人源GDF15蛋白抗体，通过RT-qPCR和Western Blot技术，对人源基因和蛋白的表达进行检测。结果显示，B6-hGDF15小鼠成功地表达人源GDF15基因转录本和蛋白，且不存在小鼠内源性Gdf15基因的表达。 小鼠体内人源GDF15基因和蛋白表达检测 （注：野生型小鼠体内存在的人源GDF15蛋白条带由人源和鼠源蛋白的高同源性导致。） 
参考文献：
[1]Wang et al. (2021). Nat Rev Endocrinol, 17(10), 592-607. [2]Siddiqui et al. (2022). Cytokine Growth Factor Rev, 64, 71-83. [3]Emmerson et al. (2017). Nat Med, 23(10), 1215-1219. [4]Yang et al. (2017). Nat Med, 23(10), 1158-1166. [5]Mullican et al. (2017). Nat Med, 23(10), 1150-1157. [6]Hsu et al. (2017). Nature, 550(7675), 255-259. [7]Day et al. (2019). Nat Metab, 1(12), 1202-1208. [8]Coll et al. (2020). Nature, 578(7795), 444-448. [9]Nakayasu et al. (2020). Cell Metab, 31(2), 363-374.e6. [10]Borner et al. (2020). Cell Metab, 31(2), 351-362.e5. [11]Luan et al. (2019). Cell, 178(5), 1231-1244.e11. [12]Wang et al. (2023). Nature, 619(7968), 143-150. [13]Lu et al. (2023). Cell Metab, 35(12), 2165-2182.e7. [14]Breit et al. (2023). Cell Metab, 35(8), 1341-1355.e3. [15]Suriben et al. (2020). Nat Med, 26(8), 1264-1270. [16]Conte et al. (2022). Ageing Res Rev, 75, 101569. [17]Fejzo et al. (2024). Nature, 625(7996), 760-767.
