膝关节骨关节炎(KOA)是一种关节退行性疾病，主要表现为关节软骨退行性变、滑膜炎症和软骨下骨重塑。老化、肥胖、外伤、机械负荷等多种危险因素在KOA发病中起重要作用。以前认为KOA是由关节软骨磨损撕裂引起的，现在认为是一种慢性全关节疾病。尽管是慢性疼痛最常见的原因之一，但KOA的潜在发病机制仍有待进一步阐明。

脂素A4 (LXA4)是一种有效的抗炎脂质介质，可促进炎症的减少，被认为是一种新的“炎症关闭信号”。本课题组之前的研究表明，LXA4在适当的运动强度下可以快速生成和代谢，可以被认为是评估运动治疗KOA疗效的潜在生物标志物，其主要机制主要是通过上调LXA4来减少成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)中炎症介质的产生，促进滑膜巨噬细胞极化。目前KOA的治疗主要集中在缓解疼痛症状。值得注意的是，运动可以有效缓解KOA疼痛，先前的研究表明LXA4参与脊髓伤害性加工，从而减轻炎症引起的疼痛。鉴于滑膜被关节周围组织的感觉神经丰富支配，研究者根据滑膜确定了来自OA疼痛区和非疼痛区的细胞亚群。滑膜中不同细胞群的比例差异很大，包括滑膜FLSs、单核细胞和雪旺细胞，这意味着它们在KOA疼痛中有重要作用。因此，研究者假设LXA4通过调节FLSs的病理表型影响koa诱导的疼痛和疾病进展。

通过高通量生物信息学分析，研究者发现来自KOA患者的fls中溶血磷脂酸受体-3 (LPAR3)基因显著下调。溶血磷脂酸(LPA)是一种参与神经性疼痛的多功能生物活性磷脂，可介导c -纤维缩回和a -纤维脱髓鞘。最近的研究表明，细胞外基质(ECM)的合成和降解受到LPA信号的严格调控。LPAR3是研究最广泛的LPA信号受体，被认为是线粒体健康的守门人，并保护细胞免受氧化应激。然而，其在KOA中的生物学作用尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103143

近日，来自中国医科大学附属盛京医院骨科的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“Lipoxin A4 ameliorates knee osteoarthritis progression in rats by antagonizing ferroptosis through activation of the ESR2/LPAR3/Nrf2 axis in synovial fibroblast-like synoviocytes”的文章，该研究表明LXA4通过激活ESR2/LPAR3/Nrf2轴抑制FLSs铁死亡，从而减轻膝关节骨关节炎的疼痛和病理进展。

有研究表明，脂素A4 (LXA4)可以作为评估运动治疗膝关节骨关节炎(KOA)疗效的潜在生物标志物，成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)可能在KOA疼痛和病理进展中发挥关键作用。通过分析GSE29746数据集并收集不同Kellgren-Lawrence (KL)分级患者的滑膜样本进行验证，研究者重点探讨了LXA4通过ESR2/LPAR3/Nrf2轴对FLSs铁死亡的潜在作用，以减轻KOA的疼痛和病理进展。

通过细胞共培养，探讨FLSs铁死亡与软骨细胞基质降解的关系。研究者在体外过表达和敲低LPAR3以探索其在FLSs中的潜在机制。建立大鼠碘乙酸钠(MIA)诱导的KOA模型，通过中等强度的跑步机运动和腹腔注射PHTPP进行干预，研究LXA4细胞内受体ESR2对运动治疗的影响。

LXA4通过提高成纤维细胞样滑膜细胞(FLSs)中的GPX4水平来缓解软骨细胞基质降解和炎症

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研究结果表明：滑膜内ESR2、LPAR3和GPX4水平随着KL分级的增加而降低。LXA4干预共培养系统后，FLSs中GPX4、LPAR3和ESR2上调，软骨细胞中collagen II上调，MMP3和ADAM9下调。LPAR3过表达上调FLSs中GPX4、Nrf2、SOD1的表达，下调MMP13、MMP3的表达;LPAR3敲低逆转了这些变化。中等强度的平台训练改善了KOA大鼠疼痛的行为表现，而PHTPP治疗部分逆转了平台训练引起的滑膜和软骨病变的改善。

LXA4抑制FLSs铁死亡的机制示意图:通过激活ESR2/LPAR3/Nrf2轴

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综上所述，研究者使用细胞共培养技术来证明LXA4通过抑制FLSs中的铁死亡来改善软骨细胞基质降解。在体外，研究者探讨了ESR2/LPAR3/Nrf2轴通过LPAR3的过表达和敲低调控铁死亡。在体内，研究者利用PHTPP探讨了LXA4的新型受体ESR2在KOA中的作用，并简要提出了KOA疼痛的推测。通过靶向LPAR3改变软骨微环境的表型可能是限制KOA进展的一种新的治疗方法。 

参考文献:

Zhehan Hu et al. Lipoxin A4 ameliorates knee osteoarthritis progression in rats by antagonizing ferroptosis through activation of the ESR2/LPAR3/Nrf2 axis in synovial fibroblast-like synoviocytes. Redox Biol. 2024 Mar 30:73:103143. doi: 10.1016/j.redox.2024.103143.