脂肪肝通常会导致慢性肝脏炎症，甚至引发肝癌。在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心和图宾根大学的研究人员如今在小鼠身上证实按照5:2的时间表进行间歇性禁食（intermittent fasting）可以阻止这种发展。相关研究结果于2024年5月7日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1”。

这种禁食方法可减少已存在肝脏炎症的小鼠患肝癌的几率。这些作者在肝细胞中发现了两种蛋白，它们共同负责禁食的保护作用。一种已获批准的药物可以部分模拟这种效果。

最常见的慢性肝病是非酒精性脂肪肝。这种疾病会造成严重后果：如果不及时治疗，可导致肝脏炎症（代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎，MASH）、肝硬化甚至肝癌。脂肪肝在很大程度上被认为是肥胖的直接后果。

近几十年来，不仅欧美国家的人体重大幅增加，在印度和中国等新兴国家，肥胖也越来越普遍。因此，在受影响的国家中，肝功能衰竭和肝癌病例的数量正在急剧上升。

论文共同通讯作者、图宾根大学的Mathias Heikenwälder说，“不健康饮食、肥胖、肝脏炎症和肝癌的恶性循环给患者带来了极大的限制和痛苦，也给医疗保健系统带来了沉重负担。因此，我们研究了简单的饮食改变是否能有针对性地阻断这一致命过程。”

之前的多项研究已证实间歇性禁食是减轻体重和缓解某些代谢紊乱的有效方法。Heikenwälder及其团队如今在小鼠身上测试了这种方法是否也能保护肝脏免受脂肪变性和慢性炎症的影响。

对肝脏炎症的抵抗力与卡路里摄入量无关

这些作者给小鼠喂食高糖高脂肪饮食，这与典型的西方饮食习惯一致。其中一组小鼠可以持续获得食物。不出所料，这些动物的体重和体脂都有所增加，并出现了慢性肝脏炎症。

另一组小鼠每周有两天不进食（5:2 intermittent fasting，简称5:2 IF），但允许它们在其他几天随意进食。尽管采用了高热量饮食，但这些动物的体重并没有增加，肝脏疾病的迹象也较少，表明肝脏受损的生物标志物水平也较低。简而言之，它们对 MASH 的发生具有抵抗力。

有趣的是，这些动物对脂肪肝的抵抗力与总卡路里摄入量无关，因为在禁食期结束后，它们会立即补回损失的食物配给量。

在对间歇性禁食的不同形式进行实验时发现，有几个参数决定了对肝脏炎症的保护作用： 禁食周期的次数和持续时间以及禁食阶段的开始时间都有影响。5:2的禁食模式比6:1的禁食模式好，24小时禁食阶段比12小时禁食阶段好。特别不健康的饮食需要更频繁的禁食周期。

图片来自Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.04.015

Heikenwälder团队如今想找出这种禁食反应的分子背景。为此，他们比较了禁食小鼠和非禁食小鼠肝脏中的蛋白组成、代谢途径和基因活性。

他们发现，这种保护性禁食反应的两个主要参与者是转录因子 PPARα和酶PCK1。这两种蛋白共同作用，增加了脂肪酸的分解和葡萄糖生成，抑制了脂肪堆积。

Heikenwälder 总结其中的分子细节时说，“禁食周期会导致代谢发生深刻变化，这些变化共同作用于有益的排毒机制，有助于对抗 MASH。”

在对 MASH 患者的组织样本进行研究时，这些作者发现这些相关性不仅仅是小鼠的现象： 在MASH 患者的组织样本中，他们也发现了相同的分子模式，即 PPARα和 PCK1 减少。PPARα 和 PCK1 究竟是否是禁食有益作用的原因？当这两种蛋白在小鼠肝细胞中同时在遗传上被关闭时，间歇性禁食既不能防止慢性炎症，也不能防止肝纤维化。

药物佩玛贝特（pemafibrate）能模拟细胞中 PPARα的作用。这种物质也能模拟禁食的保护作用吗？这些作者在小鼠身上研究了这个问题。佩玛贝特诱导了5:2禁食所观察到的一些有利的代谢变化。然而，它只能部分模拟禁食的保护作用。

Heikenwälder解释说，“这并不奇怪，因为我们只能通过佩玛贝特来影响这两个关键参与者中的一个。遗憾的是，目前还没有一种药物能模拟 PCK1 的作用。”

间歇性禁食作为肝脏疗法

Heikenwälder 和他的团队最初关注的是间歇性禁食对预防 MASH 的影响，随后他们研究了 5:2禁食是否也能缓解现存的慢性肝脏炎症。为此，他们对在喂食高糖、高脂肪饮食数月后出现了 MASH的小鼠进行了研究。再经过四个月的5:2间歇性禁食（同样的饮食）后，这些动物与非禁食对照小鼠组进行了比较。禁食小鼠的血液值更好，脂肪肝和肝脏炎症更少，最重要的是：它们患肝癌的几率更低，肝脏中的癌症病灶更少。

Heikenwälder总结说，“这向我们表明，5:2间歇性禁食在预防MASH和肝癌以及治疗已形成的慢性肝脏炎症方面具有巨大潜力。这些令人鼓舞的结果表明，对患者以及小鼠模型进行研究，以确定间歇性禁食是否能预防慢性肝脏炎症是正确的。”

这种5:2 禁食方案很受欢迎。它被认为比较容易融入日常生活，因为禁食日可以根据个人需要定制，而且没有禁止食用特定食物。Heikenwälder 说，“然而，总有一些人无法长期坚持严格的饮食习惯。这就是为什么我们希望继续研究可以使用哪些药物组合来完全模拟禁食的保护作用。”

为什么需要研究小鼠来进行这项实验？

高热量、不均衡的饮食和久坐不动的生活方式是导致世界许多地区肥胖人口比例急剧上升的原因。肥胖还会增加患者罹患一系列继发性疾病的风险，包括心血管疾病、代谢疾病、癌症和关节问题。了解这些相关性，并在理想情况下进行有针对性的干预，是一项极其重要的研究目标。

多个器官和器官系统共同参与了与肥胖相关的健康后果的形成。肝脏、胰腺、大脑、淋巴器官和脂肪组织在此共同起作用，这在培养皿中是无法模拟的。肠道也会在 MASH 的发展过程中发挥作用。因此，只有在所有这些因素相互作用的情况下，才能重现和研究脂肪肝自发发展成肝癌的过程。

同样重要的是免疫细胞的影响，它们从身体外围迁移到脂肪肝中，在那里被激活，并迁移回体内，在那里与脂肪组织相互作用。这只能在完整的有机体中进行研究。此外，还需要对小鼠进行实验，以了解在昼夜节律的情况下，哪种时间长度的禁食对健康最有利。

参考资料：

Suchira Gallage et al. A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.04.015.

Intermittent fasting protects against liver inflammation and liver cancer / Drug partially mimics fasting effects

https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2024/dkfz-pm-24-26-Intermittent-fasting-protects-against-liver-inflammation-and-liver-cancer.php