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结直肠癌(CRC)家族性腺瘤性息肉病(FAP)研究模型——Apc KO小鼠

2024年05月30日 浏览量: 评论(0) 来源:赛业生物 作者:校审 李意祥 结直肠癌 腺瘤 息肉病 小鼠模型 Apc KO小鼠 责任编辑:lascn
摘要:结直肠癌(CRC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率逐年上升,且趋于年轻化。根据WHO的统计,CRC约占所有癌症病例的10%,是全球癌症相关死亡的第二大原因。预计到2040年,CRC的全球负担将增加到每年320万例新发病例和160万例死亡病例[1]。因此,研究CRC的机制并开发相关的治疗方法,成为肿瘤治疗研究的重要任务。CRC的发生往往潜伏在肠息肉等良性疾病中,其形成过程可能长达十几年。因此,对家族性腺瘤性息肉病(FAP)等癌前病变的关注同样十分重要。

结直肠癌(CRC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率逐年上升,且趋于年轻化。根据WHO的统计,CRC约占所有癌症病例的10%,是全球癌症相关死亡的第二大原因。预计到2040年,CRC的全球负担将增加到每年320万例新发病例和160万例死亡病例[1]。因此,研究CRC的机制并开发相关的治疗方法,成为肿瘤治疗研究的重要任务。CRC的发生往往潜伏在肠息肉等良性疾病中,其形成过程可能长达十几年。因此,对家族性腺瘤性息肉病(FAP)等癌前病变的关注同样十分重要。 

结肠癌(CRC)与家族性腺瘤性息肉病(FAP)

家族性腺瘤性息肉病(FAP)的主要特征是在结肠和直肠内形成大量的腺瘤性息肉,同时,这些息肉也可能出现在上消化道,特别是小肠上部[2]通常,FAP的发病在患者十几岁时就开始,主要由腺瘤息肉病大肠杆菌(APC)基因的常染色体显性缺陷引发。这种突变触发了大肠癌的多阶段多步骤发生模式,即从正常黏膜到低级别腺瘤,再到高级别腺瘤,最后发展为癌症。如果不及时治疗,几乎所有的FAP患者在40岁前都会发展为结肠癌(CRC)[3]。 

Apc KO小鼠

图1 家族性腺瘤性息肉病(FAP)会逐渐发展为结直肠癌[4] 

APC蛋白及相关结肠癌研究模型

APC是一种肿瘤抑制蛋白,作为Wnt信号通路的重要拮抗剂,参与细胞迁移、黏附、转录激活和凋亡等多种生理过程[5]在大多数结肠癌(CRC)中,APC基因的突变往往聚集在突变簇区(MCR)内,这些突变导致产生截断蛋白并减少与β-catenin蛋白的结合,从而降低β-catenin蛋白的降解,导致β-catenin蛋白在细胞核内过量聚集。这些过量的β-catenin蛋白会与细胞核内的相关蛋白结合,启动包括原癌基因c-myc在内的多种基因的转录,引发一系列连锁反应,最终导致细胞分裂失控,进而引发癌变[5-6]在小鼠中,Apc基因的缺失或导致生成截短APC蛋白的多发性肠道肿瘤(Min)突变,都会引发与人类家族性腺瘤性息肉病(FAP)和/或结直肠肿瘤相似的表型[7-8],因此,这些小鼠模型被广泛用于肠道肿瘤的研究。 

Apc KO小鼠

图2 APC功能缺失/截断突变及表达下调导致下游原癌基因的异常表达[9] 

为了推动结直肠肿瘤领域的研究,赛业生物通过敲除小鼠Apc基因中包含与人类突变簇区(MCR)对应区域的基因序列,成功构建了Apc KO小鼠模型(产品编号:C001511)。该模型在纯合状态下会致死,而在杂合状态下,Apc KO小鼠能自发地产生家族性腺瘤性息肉病(FAP),并在生存、生长、摄食量以及肠道病变等方面表现出明显的肠癌疾病表型。此外,内部数据显示,在非高脂饮食的常规条件下,Apc KO小鼠的自发疾病表型比经典的Apcmin小鼠更为严重且发病情况更一致。以下是该模型的详细表型信息。 

生存曲线

雌性Apc KO小鼠在27周时达到50%死亡率,雄性Apc KO小鼠在34周时达到50%死亡率。 

结直肠癌(CRC)

图3 Apc KO小鼠和野生型小鼠(WT)的生存曲线 

注:因品系纯合致死,此处的Apc KO小鼠均指Apc杂合敲除小鼠(Apc+/-),所有数据均在正常饮食条件下获得。 

生长曲线

与对照组相比,雌性和雄性Apc KO小鼠体重均有所降低。 

结直肠癌

图4 Apc KO小鼠和野生型小鼠(WT)的生长曲线 

摄食量变化

与对照组相比,雌性和雄性Apc KO小鼠的摄食量均有所降低。 

结直肠癌

图5 Apc KO小鼠和野生型小鼠(WT)的摄食量比较 

发病率和腺瘤数量

在25周龄左右所有Apc KO小鼠均发病。肠道腺瘤数量统计数据显示,小鼠在9周龄就能够自发形成肠腺瘤,且随着时间的推移,小鼠肠道腺瘤数量逐渐上升并趋于稳定。 

Apc KO小鼠

图6 Apc KO小鼠的发病情况和肠道腺瘤数量统计 

肠道解剖图

大多数Apc KO小鼠在9周龄时肠道已有腺瘤产生,且多发于小肠部位,以回肠居多(与Apcmin小鼠腺瘤高发部位相同[10]),部分小鼠大肠组织也有腺瘤产生。 

Apc KO小鼠

图7 Apc KO小鼠和野生型小鼠(WT)肠道组织解剖观测 

肠道组织病理

Apc KO小鼠在第9周龄就已有腺瘤形成,且腺瘤的体积随时间增加而增加。

Apc KO小鼠

图8 野生型(WT)小鼠和不同周龄Apc KO小鼠肠道组织H&E染色检测 

总  结

Apc KO小鼠模型(产品编号:C001511)在生存、生长、摄食量和肠道病变等方面表现出肠癌疾病表型。雌性杂合小鼠在27周时,雄性在34周时,死亡率可达50%。无论雌性还是雄性,杂合小鼠的体重和摄食量均低于野生型。在常规饮食下,Apc KO小鼠能自发形成肠腺瘤,数量随时间增加,主要分布在小肠,尤其是回肠部位,部分小鼠的大肠部位也会有腺瘤产生。因此,该模型可用于研究家族性腺瘤性息肉病(FAP)和结直肠癌的发病机制,开发和测试新治疗策略的长期疗效,以及研究Wnt/β-catenin信号通路调控机制和其他APC相关肿瘤。  

此外,赛业生物还提供多种肠道疾病和其他肿瘤研究模型以及靶点人源化模型,以满足研发人员在相关研究领域的实验需求

参考文献:

[1] World Health Organization. (2023, July 11). Colorectal cancer. Retrieved May 10, 2024, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/colorectal-cancer

[2] Mayo Clinic. (n.d.). Familial adenomatous polyposis. Retrieved May 10, 2024, from https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/familial-adenomatous-polyposis/symptoms-causes/syc-20372443

[3] National Center for Advancing Translational Sciences. (n.d.). Familial adenomatous polyposis. Retrieved May 10, 2024, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6408/familial-adenomatous-polyposis

[4] AGA GI Patient Center. (n.d.). Familial adenomatous polyposis (FAP) Archives. Retrieved May 10, 2024, from https://patient.gastro.org/tag/familial-adenomatous-polyposis-fap/

[5] Yang J, Wen Z, Li W, Sun X, Ma J, She X, Zhang H, Tu C, Wang G, Huang D, Shen X, Dong J, Zhang H. Immune Microenvironment: New Insight for Familial Adenomatous Polyposis. Front Oncol. 2021 Feb 8;11:570241. 

[6] McGowan KP, Delgado E, Keeley TM, Hibdon ES, Turgeon DK, Stoffel EM, Samuelson LC. Region-specific Wnt signaling responses promote gastric polyp formation in patients with familial adenomatous polyposis. JCI Insight. 2023 Nov 9;8(24):e174546.

[7] McCart AE, Vickaryous NK, Silver A. Apc mice: models, modifiers and mutants. Pathol Res Pract. 2008;204(7):479-90.

[8] Washington, K., Zemper, A.E.D. Apc-related models of intestinal neoplasia: a brief review for pathologists. Surg Exp Pathol 2, 11 (2019).

[9] Zhu L, Li X, Yuan Y, Dong C, Yang M. APC Promoter Methylation in Gastrointestinal Cancer. Front Oncol. 2021 Apr 23;11:653222.

[10] Yamada Y, Mori H. Multistep carcinogenesis of the colon in Apc(Min/+) mouse. Cancer Sci. 2007 Jan;98(1):6-10.

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