该研究首先在临床上发现人类肝脏Lcn2 mRNA的表达与血浆血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平呈负相关，并在体外人原代肝细胞上和小鼠体内进行验证，与人类数据一致，在C57BL/6J小鼠中，肝脏Lcn2 mRNA水平与血浆HDL-C水平也呈负相关。在小鼠肝细胞中过表达Lcn2增加了SR-BI蛋白的表达和肝细胞HDL的摄取。 

图1 Lcn2通过上调SR-BI的表达来增强肝细胞对HDL的摄取^[1] 

为了进一步探究Lcn2通过上调SR-BI的表达来增强肝细胞对HDL的摄取的具体机制，研究人员检查了mRNA和蛋白质稳定性。发现Nedd4-1在K500和K508处泛素化SR-BI，并可被Lcn2阻断，Lcn2在体内和体外都能调节肝细胞中的SR-BI泛素化。 

图2 肝细胞Lcn2通过Nedd4-1调控SR-BI泛素化^[1] 

为了研究Nedd4-1调控SR-BI泛素化的潜在机制，研究人员在SR-BI的C端可能检测了NEDD4介导的泛素化位点。经过筛选，研究人员发现只有两个候选泛素化位点（K500A和K508A）的同时突变才能消除人类的诱导SR-BI被Nedd4-1泛素化。 

图3 Lcn2结合SR-BI的C端，阻断nedd4-1介导的K500和K508泛素化^[1] 

为了研究Nedd4-1介导的SR-B1泛素化是否是Lcn2调控SR-BI蛋白稳定性和HDL代谢所必需的，研究人员生成了SR-BI（K500A/ K508A）位点突变的(Srb1^MutI/Mut)HepG2细胞（该双点突变的纯合HepG2细胞系由赛业生物提供）和(Srb1^MutI/Mut)小鼠，研究发现在突变细胞和突变小鼠中Lcn2对HDL代谢的改善效果被消除。 

图4 肝细胞Lcn2通过调节nedd4-1介导的SR-B1在K500和K508处的泛素化来改善HDL的代谢^[1] 

该研究发现肝细胞源分泌蛋白Lcn2通过降低Nedd4-1介导SR-BI K500和K508位点的泛素化，阻抑SR-BI降解，改善HDL代谢，确定了从Lcn2到HDL的调控轴，并证明肝细胞Lcn2可能是改善HDL代谢以治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的有希望的靶点。