Impact factor: 3.6 (2022)

Published: 2023-2-25 

研究背景

阴茎癌（Penile cancer）是一种起源于头部粘膜、冠状沟、内包皮和阴茎皮肤的恶性肿瘤。早期阴茎癌可通过手术切除治疗；晚期考虑化疗，常使用以铂为基础的化疗方案，该方案安全性较低；除此之外，阴茎癌的细胞株较少，由于缺乏模拟肿瘤生物特性的模型，阴茎癌的发病机制和治疗研究进展缓慢。因此，基于目前阴茎癌治疗的局限性，有必要开展新的研究，开发更有效、耐受性更好的治疗药物。

XPO1是一种关键的核输出蛋白，涉及多种肿瘤抑制因子和细胞周期调节蛋白的运输，其过表达与多种肿瘤的预后相关。塞利尼索（Selinexor）是一种XPO1抑制剂，可用于治疗多发性骨髓瘤、胃癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌。然而，塞利尼索在阴茎癌中的作用尚不清楚，本文使用患者源性异种移植模型（Patient-derived xenografts ，PDX）和水凝胶包被肿瘤组织培养药敏试验（Hydrogel embedded histoculture drug sensitivity test，HDST）来研究塞利尼索对阴茎癌治疗效果及其潜在机制。 

实验结果

1.建立阴茎癌PDX模型 

研究团队首先通过手术切除患者肿瘤组织，将手术切除的新鲜阴茎癌组织在24h内无菌接种小鼠肩胛骨皮下，初始接种小鼠编号为P0，当肿瘤体积增加到超过1000mm³时，将PDX模型在小鼠中连续传代到P5，并使用P5小鼠进行后续实验。

2.PDX模型和癌症患者肿瘤组织的一致性鉴定 

HE染色结果显示PDX模型和患者来源肿瘤组织在形态学特征上高度一致。观察到PDX模型的组织形态与癌症患者的组织形态相似，具有低分化细胞，癌细胞巢状排列和明显的异质性（图A）。 

PCR鉴定结果显示PDX组织样品含有小鼠和人类靶基因，证明团队建立的证明PDX模型来源于人类肿瘤组织（图B）。 

免疫组化结果显示PDX模型和患者来源肿瘤组织的p16、ck5/6、p63和ki67等肿瘤标记蛋白表达具有一致性，且PDX模型的p16和ki67表达量更高（图C）。 

结果表明，该PDX模型的特征与原发肿瘤的组织学和免疫组织化学特征一致，表明PDX模型是理想的肿瘤组织药物筛选模型。 

3.塞利尼索在HDST模型中对阴茎癌细胞活性具有抑制作用

通过使用HDST模型体外测试了不同浓度的塞利尼索对阴茎癌的细胞活性的影响，发现约5 μmol/L的浓度对阴茎癌细胞活性有显著抑制作用（A、B）。

4.塞利尼索在PDX模型中对阴茎癌增殖具有抑制作用

 使用P6代PDX模型进行药物敏感性测试，18只模型小鼠随机分为空白对照组、顺铂组(每周腹腔注射1次，每次5mg/kg)和塞利尼索组(每周灌胃2次，每次20mg/kg)。结果显示，21天后，顺铂组和塞利尼索组观察到对肿瘤生长的有效抑制作用，其中塞利尼索对阴茎癌的生长有显著抑制作用（图A、B、C、D）。同时观察到在塞利尼索组和顺铂组组织纤维化和炎性细胞浸润明显（图E）。

5.塞利尼索可下调XPO1和Cyclin D1的表达、上调P53和P21蛋白表达并诱导细胞凋亡

免疫组化结果显示塞利尼索 组中XPO1和Cyclin D1的表达水平下调，而 P53和 P21的表达水平上调（图A）。TUNEL实验显示塞利尼索组细胞凋亡明显增加（图B）。

6.塞利尼索在小鼠体内安全性检测

HE染色结果显示在塞利尼索组中，心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏都没有显示出主要的器官相关毒性(图A)。 

小鼠生化血液分析结果显示，塞利尼索治疗未引起器官相关毒性(图B）。 

 结论

本研究成功建立了阴茎癌PDX模型，为阴茎癌的治疗研究提供了强有力工具，并发现XPO1抑制剂塞利尼索在PDX和HDST模型中均能有效抑制阴茎癌。此外，XPO1可能影响P53、P21和Cyclin D1的表达，调控阴茎癌细胞的增殖和凋亡。 

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 REFERENCE：

He, Y., Mei, J., Hao, H. et al. Selinexor demonstrates anti-tumor efficacy in paired patient-derived xenograft models and hydrogel-embedded histoculture drug sensitivity test of penile cancer. J Cancer Res Clin Oncol 149, 6931–6941 (2023). 

原文链接：https://doi.org/10.1007/s00432-023-04618-0