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撰文 | clefable
审校 | 冬鸢

这是一类遗传性的眼部疾病，患者不到1岁时，就会开始有症状。首先是视网膜上的视杆细胞陆续死亡，这使他们逐渐丧失在黑暗中的视力。紧接着，这种情况会蔓延到视锥细胞，让他们周围视力和中央视力也慢慢降低。大多数的患者最终都会彻底失明，陷入黑暗之中。

这类疾病名为视网膜营养不良，它的致病原因很复杂，至少和250个基因突变有关。根据症状的不同，医学领域对这类疾病有着更详细的划分，例如视网膜色素变性（retinitis pigmentosa），这种疾病和近100个影响视网膜感光基因相关。此外，其中的莱伯先天性黑内障（Leber congenital amaurosis）也和至少28个基因的变异相关。目前，已经有针对单个基因的疗法来帮助改善患者的症状。

眼睛里的细菌

近期，在一项发表于《细胞》（Cell）的研究中，中国和英国的研究人员更进一步，发现一个名为CRB1的基因突变和这2种疾病都有关。这个基因不仅会在人的视网膜中表达，在结肠的肠细胞中也会大量表达。其在突变后，会导致这2个区域都无法表达足够的Crb1蛋白。这会带来一个意想不到的后果：血-视网膜屏障和结肠的肠上皮屏障同时受损。

此时，肠道中的细菌便可以乘虚而入，从下消化道转移到视网膜了，从而加重这两种眼部疾病的发展。不过，研究人员发现，如果给存在CRB1突变的小鼠喂食抗生素来杀死肠道菌群，则可以有效缓解疾病的发展。如果想将这种方法应用到患这种疾病的人群中，则还需要更深入的研究，特别是考虑到失去肠道菌群会带来其他的不良影响。

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在人体里，不只有这两个保护性屏障，还有我们熟悉的血脑屏障、血-睾屏障等等。这些屏障的存在，维系着这些特定器官的功能稳定性。那么，如果血脑屏障遭受损害后，也会有细菌进入到人脑中吗？或者说当没有损伤，我们的大脑中就没有微生物吗？

血脑屏障损伤和老年痴呆

人体的很多部位天然就存在着很多微生物，包括皮肤、口腔、胃肠道、鼻咽呼吸道、泌尿道和生殖道等。除皮肤之外，人体中不同区域的微生物在门水平的组成基本是一致的，其中厚壁菌和拟杆菌是主要的菌群，其次是放线菌和变形菌。

其中也有一些有害菌和机会致病菌，很多感染都和这些细菌的入侵有关，如皮肤感染、脓毒症、角膜炎和尿路感染等等。除了直接伤害人体之外，细菌也会暗藏在一些疾病背后来伤害人类，例如癌症和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等。如今，已有充分的研究证实，生活在人口腔中的一些细菌能进入大脑中，例如牙龈卟啉单胞菌（Porphylomonas gingivalis）。科学家曾在AD患者的脑组织和脑脊液中，发现了这种菌以及其产生的毒性成分。

这种细菌会感染口腔，会引发牙周炎，而它和AD的关系还需要从其会吸附在患者发炎的血管说起。据悉，在有动脉粥样硬化的心血管疾病患者的冠状动脉或股动脉中，一定会有这种细菌。AD患者的尸检病理结果中，也常有颅内动脉粥样硬化性的情况，这一症状会导致脑血流量减少，血脑屏障通透性增加，这样牙龈卟啉单胞菌也会更容易进入到大脑内部。

研究人员发现，如果将牙龈卟啉单胞菌喂给小鼠，会导致它们的认知能力明显下降。在它们的大脑中，β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积增加，脑内的炎症也会更严重。他们于2020年6月将这项研究发表于《炎症研究杂志》（Journal of Inflammation Research）。去年的一项发表于《转化神经退行性变》（Translational Neurodegeneration）的综述性研究更为详细地分析了AD患者脑中可能的细菌、真菌和病毒。研究发现，除了牙龈卟啉单胞菌之外，一类名为密螺旋体（Treponema）的口腔细菌也容易进入到大脑中，还有数种肠道细菌、呼吸道病原体以及机会致病真菌也在AD患者脑中有发现。

密螺旋体（图片来源：CDC/维基百科）

大脑里的细菌

最早有关大脑微生物组的研究可以追溯到2013年一项发表于PLOS ONE的研究。不过当时，加拿大艾伯塔大学的研究人员关注的是另一种情况——机体免疫力降低，给大脑带来的影响。他们分析了4名HIV感染者和4位感染其他病毒的患者的白质样本。这些患者都接受过癫痫手术，在手术过程中这些白质从他们的脑组织被取出来，而这也正好给了研究人员一个机会。

研究人员在对样本进行测序后，获得了一些核酸序列，发现HIV感染者和其他人感染的细菌序列数量大致相同。他们将这些序列对应到了173种不同的细菌和噬菌体，其中最多的细菌为变形菌。相比之下，在人的其他器官中厚壁菌门的细菌会更为常见。

有趣的是，在所有患者的白质样本中，他们都发现了一些属于α-变形菌门鞘脂单胞菌科（Sphingomonadaceae）的细菌。这些细菌可以合成鞘脂类化合物，包括神经酰胺等等。而当神经元传递神经信号时，正好需要鞘脂类化合物。

这类化合物可以和蛋白质组成髓鞘，包裹在神经元的轴突上。髓鞘越厚，神经元传递电信号的速度越快，而人会做出更为快速的反应。研究人员在非人类灵长类动物的大脑中，也观察到类似的细菌种群。至于为什么会有这类细菌进入大脑中，可能还需要更深入的研究。除此之外，他们还尝试将患者部分脑组织做成匀浆，注入到小鼠脑中，发现7周后，这些小鼠大脑中的变形菌增加了。

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除了细菌之外，这些患者的大脑主要有3种人类疱疹病毒的序列，分别是巨细胞病毒（HHV-5）、HHV-6A/B和爱泼斯坦-巴尔病毒（HHV-4）。这些病毒属于嗜神经病毒，非常容易进入人的大脑中，很多人的大脑中可能会有这种病毒。

更为近期的研究是去年3月爱丁堡大学的研究人员在预印本平台bioRxiv发表的一项研究。他们采用了一种新的方法评估了AD患者和健康人脑中的微生物组，发现在健康人的大脑中也会有较为丰富的微生物，在丰富度上约占肠道菌群的20%。然而，这项研究尚未经过同行评审，因此应该谨慎对待其中的研究结果。

总的来说，时刻和我们相伴的细菌，或许一直在像迷宫一样的人体中探索，而一道道生理屏障就像保障我们健康的密室。人体可能完全阻挡不了一些有很强感染力的细菌和病毒的入侵，但在正常情况下，应该已经拦住了非常多的细菌。

参考链接：
https://theconversation.com/the-brain-might-also-have-a-microbiome-what-you-need-to-know-229328
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10369764/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7335281/
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0054673
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