疟疾是世界上最致命的传染病之一，它是由几种单细胞寄生虫引起的，这些寄生虫通过受感染的按蚊叮咬传播。尽管作出了重大的控制和根除努力，但世界上近一半的人口仍然生活在有感染疟疾风险的地区，世界卫生组织估计，疟疾每年造成近2.5亿人感染，60多万人死亡。

除了这种巨大的现代影响之外，疟疾还强烈地塑造了我们人类的进化史。“虽然今天主要是一种热带疾病，但仅仅一个世纪前，病原体的范围覆盖了世界一半的陆地表面，包括美国北部，加拿大南部，斯堪的纳维亚半岛和西伯利亚的部分地区，疟疾的遗产写在我们的基因组中:导致镰状细胞病等毁灭性血液疾病的基因变异被认为在人群中持续存在，因为它们赋予了对疟疾感染的部分抵抗力。”

尽管有这种进化上的影响，但两种最致命的疟疾寄生虫——恶性疟原虫和间日疟原虫——的起源和传播仍然是个谜。疟疾感染在人类骨骼遗骸上没有留下清晰可见的痕迹，历史文献中很少有相关文献，很难破译。然而，古代DNA领域的最新进展表明，人类牙齿可以保存人死亡时血液中存在的病原体的痕迹，这为研究在考古记录中通常看不见的疾病提供了机会。

为了探索疟疾神秘的历史，代表80个机构和21个国家的一个国际研究小组重建了来自五大洲跨越5500年人类历史的36名疟疾感染者的古代疟原虫全基因组数据。这些古老的疟疾病例为重建疟疾的全球传播及其在全球、区域甚至个人层面上的历史影响提供了前所未有的机会。

追踪美洲的生物分子面包屑

疟疾是今天美洲热带地区的地方病，科学家们长期以来一直在争论间日疟原虫，一种适应温带气候生存的疟疾物种，是随着美洲大陆的人类通过白令海峡到达的，还是随着欧洲殖民的到来而来的。为了追踪寄生虫进入美洲的旅程，研究小组分析了来自拉古纳德洛斯Cóndores的疟疾感染者的古代DNA，拉古纳德洛斯Cóndores是位于秘鲁安第斯山脉东部偏远云雾森林的高海拔地区。基因组分析显示，拉古纳德洛斯Cóndores间日疟原虫菌株与古代欧洲间日疟原虫之间存在显著的相似性，这有力地表明，欧洲殖民者在接触后的第一个世纪左右将该物种传播到美洲。赫尔辛基大学和MPI-EVA的博士后研究员Evelyn Guevara说:“在战争、奴役和人口流离失所的影响下，包括疟疾在内的传染病在殖民时期摧毁了美洲的土著人民，某些地方的死亡率高达90%。”

值得注意的是，该团队还发现了拉古纳德洛斯Cóndores菌株与400至500年后的现代秘鲁间日疟原虫种群之间的遗传联系。MPI-EVA和MHAAM的博士后研究员Eirini Skourtanioti说:“除了表明疟疾在今天一个相对偏远的地区迅速传播之外，我们的数据表明，病原体在那里茁壮成长，建立了一个流行焦点，并产生了寄生虫，这些寄生虫今天仍在感染秘鲁的人们。”

疟疾在欧洲肆虐

虽然殖民主义在疟疾传播中的作用在美洲是显而易见的，但研究小组发现，在大西洋的另一边，军事活动影响了疟疾的区域传播。位于比利时梅赫伦的哥特式圣罗姆布特大教堂的墓地毗邻近代欧洲早期的第一家永久性军事医院(公元1567-1715年)。古人类和病原体DNA在军队医院建设前埋葬的一般人群中发现了间日疟原虫的当地病例，而在军队医院建设后埋葬的个体中发现了更致命的恶性疟原虫疟疾病例。“最有趣的是，我们在军队医院期间观察到更多的非本地男性疟疾病例，”MPI-EVA的博士后研究员Federica Pierini解释说。“我们还发现了几个感染了恶性疟原虫的人，这种物种在被消灭之前在地中海气候中茁壮成长，但在此期间没有被认为是阿尔卑斯山北部的地方性疾病。”

这些致命病例在不同地中海血统的非本地男性个体中发现，他们可能是从意大利北部、西班牙和其他地中海地区招募的士兵，在80年战争期间参加了佛兰德斯的哈布斯堡军队。MPI-EVA计算病理基因组学小组组长Alexander Herbig解释说:“我们发现，在这一时期，大规模的部队调动在疟疾的传播中发挥了重要作用，类似于今天欧洲温带地区所谓的机场疟疾。在我们这个全球化的世界中，受感染的旅行者将疟原虫携带回现已根除疟疾的地区，能够传播这些寄生虫的蚊子甚至可能导致持续的当地传播病例。尽管今天欧洲疟疾感染的情况与500年前截然不同，但我们在人类流动性影响疟疾风险的方式上看到了相似之处。”

喜马拉雅和令人惊讶的高海拔感染

在世界的另一边，研究小组出人意料地在位于尼泊尔Mustang地区Kali Gandaki河谷的喜马拉雅高海拔地区Chokhopani(约公元前800年)发现了已知最早的恶性疟原虫疟疾病例。该地点海拔2800米，远远超出了疟疾寄生虫和按蚊的栖息地范围。“乔霍帕尼周围地区寒冷而干燥。能够传播疟疾的寄生虫和蚊子都无法在这个海拔高度生存。对我们来说，这提出了一个关键问题:乔帕尼人是如何感染可能最终导致他死亡的疟疾的?”

人类基因分析显示，受感染的个体是一名当地男性，具有适应高海拔生活的基因。然而，在乔霍帕尼和其他附近遗址的考古证据表明，这些喜马拉雅人积极从事长途贸易。“我们今天认为这些地区是遥远而难以到达的，但事实上，卡利甘达基河谷是一种跨越喜马拉雅的高速公路，连接了青藏高原和印度次大陆的人们，从乔霍帕尼墓室中发现的铜器证明，Mustang的古代居民是包括印度北部在内的更大交换网络的一部分，你不必走很远就能到达尼泊尔和印度Terai的低洼、排水不良的地区，那里今天是疟疾的流行地。”研究小组认为，这名男子可能是为了贸易或其他目的，前往海拔较低的疟疾流行地区，然后返回或被带回乔霍帕尼，后来被埋葬在那里。古代DNA揭示的私密细节为疟疾等传染病在过去的无数传播方式提供了线索，从而形成了我们目前的疾病格局。

动态疾病的过去和未来

今天，人类在疟疾方面的经历正处于十字路口。由于蚊虫控制方面的进展和协调一致的公共卫生运动，2010年代疟疾死亡人数降至历史最低水平。然而，抗疟药寄生虫和抗杀虫剂病媒的出现有可能使数十年取得的进展逆转，而气候变化和环境破坏正在使新的地区容易受到疟疾病媒物种的侵害。研究小组希望古代DNA可以为理解甚至对抗这种公共卫生威胁提供额外的工具。

马克斯·普朗克进化人类学研究所考古遗传学主任、资深作者Johannes Krause说:“这是我们第一次能够探索来自欧洲等地区的古代寄生虫多样性，这些地区现在已经消灭了疟疾。”“我们看到过去人口流动和流离失所是如何传播疟疾的，正如现代全球化使无疟疾的国家和地区今天容易再次出现疟疾一样。我们希望研究像疟疾这样的古老疾病将为了解这些继续塑造我们今天生活的世界的生物体提供一个新的窗口。”