学术文章
LPA人源化小鼠模型－心血管疾病（CVDs）热门干预靶点
心血管疾病（CVDs）是全球死亡的主要原因，占所有死亡的32%，对人们的身心健康和生活质量产生严重影响[1]。CVDs的形式多样，包括冠状动脉心脏病、脑血管疾病、周围动脉疾病和深静脉血栓等。其主要由不健康的生活方式引起，如不良饮食、吸烟、缺乏运动，以及高血压、高血糖、高血脂和肥胖等。此外，遗传风险因素也是导致CVDs的原因之一，其中脂蛋白(a)（Lp(a)）是新近发现的遗传风险因素。循环中Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险成正比[2-3]。由于Lp(a)水平无法通过改变生活方式来降低，并且目前没有能在不产生其他影响的情况下降低Lp(a)水平的治疗药物，因此降低Lp(a)水平以预防或治疗CVDs是当前重要的研究方向。
图1 心血管疾病（CVDs）及其风险因素[2] 
脂蛋白(a)（Lp(a)）高表达增加心血管疾病风险 脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种特殊的脂蛋白颗粒，由载脂蛋白(a)（Apo(a)）与低密度脂蛋白（LDL）上的载脂蛋白B（ApoB）连接而成，其中Apo(a)的编码基因LPA仅存在于人类和部分非人灵长类动物中[4]。作为心血管疾病的新标志物和独立风险因素，Lp(a)通过促进血管炎症、动脉粥样硬化、钙化和血栓形成来发挥作用。全球约20%～25%的人口Lp(a)水平达到或超过50 mg/dL，这一水平被认为会增加心血管风险[4-5]。与Lp(a)相关的风险增加主要由Apo(a)的促凝效应和氧化ApoB相关磷脂的动脉粥样硬化及促炎效应所致。由于血浆中Lp(a)浓度主要受LPA基因控制，通过改变生活方式或使用现有药物来降低其水平效果有限，因此开发直接靶向调控LPA基因表达的小核酸药物疗法成为研究焦点[4-5]。早期临床结果表明，靶向肝脏Lp(a)合成的小干扰RNA（siRNA）能显著降低血脂，且疗效可持续至少7个月[6-7]。 图2 脂蛋白(a)（Lp(a)）由载脂蛋白(a)（Apo(a)）与低密度脂蛋白（LDL）胆固醇结合而成[8] 
LPA人源化小鼠模型用于Lp(a)靶向药物评估 在药物临床前研究中，小鼠是最常用的模型动物。由于LPA基因仅在灵长类动物中存在，评估相关靶向药物时需在小鼠中引入人类LPA基因。赛业生物开发了多款表达人源LPA基因的小鼠模型。其中，H11-Alb-hLPA小鼠（产品编号：C001542）在肝脏中表达人类LPA基因，受Alb启动子调控。另一款是条件诱导型LPA基因人源化模型（产品编号：C001521），受CAG启动子调控，与Alb-Cre小鼠（肝脏特异性Cre小鼠）交配后得到的B6-hLPA(CKI)/Alb-Cre小鼠（产品编号：C001522）可通过Cre重组酶介导的表达终止元件（LSL）删除实现人LPA基因在小鼠肝脏的持续性高表达。以下是这些模型的详细表型信息。
人源LPA基因的成功表达 H11-Alb-hLPA小鼠和B6-hLPA(CKI)/Alb-Cre小鼠与野生型小鼠相比，均成功表达人源LPA基因。 图3 野生型（WT）小鼠、H11-Alb-hLPA小鼠和B6-hLPA(CKI)/Alb-Cre小鼠肝脏中人源LPA基因表达的RT-qPCR检测结果 
持续稳定的LPA蛋白表达 在检测周期（6~11周龄）内，H11-Alb-hLPA小鼠和B6-hLPA(CKI)/Alb-cre小鼠血清中的人源LPA蛋白表达持续且稳定。雄性小鼠的LPA蛋白表达量普遍高于雌性，但雌性的表达水平更稳定。此外，由于两款小鼠选择了不同的启动子驱动LPA的表达，B6-hLPA(CKI)/Alb-Cre小鼠的血清中LPA蛋白浓度远高于H11-Alb-hLPA小鼠，适合需高水平LPA蛋白表达的研究。 图4 不同性别小鼠在6~11周龄时血清中人源LPA蛋白表达的ELISA检测 
总 结
H11-Alb-hLPA小鼠（产品编号：C001542）和B6-hLPA(CKI)/Alb-Cre（产品编号：C001522）小鼠均成功表达人源LPA基因，并在血清中显示出稳定的人源LPA蛋白表达，其中雄性小鼠的表达量较雌性高。此外，B6-hLPA(CKI)/Alb-Cre小鼠的血清LPA蛋白浓度远高于H11-Alb-hLPA小鼠，建议根据研究中对LPA蛋白表达水平和小鼠遗传特性的不同需求，选择合适的人源化品系。综上所述，这些LPA基因人源化模型适用于动脉粥样硬化、血栓性心血管疾病等疾病研究，以及人LPA基因靶向药物的开发和评价。 此外，赛业生物还提供多种心血管代谢领域的遗传性疾病模型和靶点人源化小鼠，以及多种诱导型疾病模型，满足研发人员在不同疾病领域的实验和研究需求。 代谢及心血管疾病模型
