张晶晶/王业启/严俊霞团队合作建立颅内动脉瘤斑马鱼模型
颅内动脉瘤(intracranial aneurysm, IA)破裂会引发动脉瘤性蛛网膜下腔出血,致死率极高,对家庭和社会造成沉重负担。IA具有遗传易感性,目前已发现多个基因与人类IA的发生发展密切相关。然而在这些基因突变体生物学模型中,尚未发现与IA病征相似的生物学表型。因此,建立可靠的IA动物模型,对研究IA形成与破裂的机制尤为重要。
2024年7月22日,Journal of Genetics and Genomics在线发表广东医科大学附属医院张晶晶团队、重庆大学生物工程学院王业启团队、中南大学湘雅公共卫生学院严俊霞团队合作题为“PDGFRB mutation causes intracranial aneurysm”的研究论文。该研究从群体队列中鉴定出PDGFRB是IA的高风险基因,建立了与IA高度相似、表型明确的pdgfrb突变体斑马鱼模型,为IA发生、发展和破裂的病理学研究奠定了基础。
该研究通过对英国生物银行队列中46万人的全外显子测序数据进行关联分析,发现携带PDGFRB基因罕见突变的人群发生IA的风险显著升高。进一步利用CRISPR/Cas9技术敲除该基因,获得可稳定遗传的斑马鱼pdgfrb突变体。该突变体斑马鱼大脑不同区域动脉呈现出扩张病变的趋势,这些病变血管分叉区域可见瘤样扩张,与IA患者表型高度相似。此外,突变体颅内相关部位有红细胞渗漏,提示该模型存在出血病灶。对突变体视网膜血管进行解剖,发现了与颅内血管扩张一致的表型。该研究为进一步探索IA发生、发展、破裂的病理生理学机制提供有效模型,具有重要的应用价值。
图1 pdgfrb基因突变导致成年斑马鱼呈现动脉瘤状脑血管表型。(A)利用CRISPR/Cas9技术构建pdgfrb突变斑马鱼;(B)5月龄斑马鱼全脑透明化后血管成像图。
中南大学湘雅医院/日本京都大学博士生刘珺宇、重庆大学生物工程学院硕士生汪春玲和广东医科大学博士生黄恩雨为该论文共同第一作者。广东医科大学附属医院张晶晶教授、重庆大学生物工程学院王业启副研究员和中南大学湘雅公共卫生学院严俊霞副教授为共同通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金和重庆市自然科学基金等项目的资助。
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