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一项小鼠研究发现仅基因甲基化的改变就可触发癌症
发表于2014年7月25日的《Journal of Clinical Investigation》杂志上的一项小鼠研究发现，仅基因甲基化的改变可触发癌症。在小鼠干细胞中，得克萨斯州休斯敦贝勒医学院的研究人员介绍，将一个被甲基化(导致基因沉默的一种化学修饰)的基因片段插入小鼠的基因组中，名为p16基因的上游(通常调节细胞分裂)。该转基因片段是由来自于人类基因组的序列组成的，先前的研究已经表明，这个基因片段与人类发育期间的启动子甲基化和基因沉默有关。
现在，贝勒医学院的Lanlan Shen和她的同事们已经表明，在插入该甲基化片段的小鼠中，由27%的小鼠患了肺癌，白血病或肉瘤，而野生型对照组没有产生肿瘤。5%继承了转基因的一个副本和野生型的一个副本的小鼠也形成肿瘤。
“多年来，我们一直非常确信，DNA甲基化的变化和表观遗传沉默能够触发人类癌症，而且已经出现了很多支持该观点的观察，” 密歇根州的温安洛研究所癌症表观基因组学实验室负责人和研究主任彼得·琼斯(没有参与这项研究)，告诉the scientist。“我认为这篇文章的聪明之处是，在小鼠模型系统中，P16基因有选择地沉默肿瘤抑制基因，然后这些小鼠发展为癌症。这表明，表观遗传沉默可直接导致癌症的形成。”
“有一些证据表明，表观遗传在癌症中起重要作用，包括了这样一个事实，所有的癌症显示了表观遗传变化，以及大多数癌症的突变影响表观基因组，”约翰霍普金斯大学医学院的表观遗传学中心安德鲁·范伯格说。范伯格补充道，虽然这项研究并不是第一个表明仅仅表观遗传变化就可能导致癌症发生的。但“增加了一个更有价值的图像大局”。
在这十年来，表观遗传变化和癌症之间关联的已知数量一直在增长。异常甲基化可在大多数癌症中找到，以及添加甲基基团到DNA上的酶突变与一些癌症类型有关。Shen说，在大多数的人类癌症中， p16基因的启动子含有甲基化的胞嘧啶残基。然而，仍然不清楚的是，p16基因甲基化与基因沉默是否为癌症的一个原因或后果。
在小鼠胚胎干细胞中，研究人员通过与对照组比较发现，甲基化诱导转基因构建体上调p16基因启动子和下调P16转录。对照组和实验组之间甲基化的差异出现干细胞分化后，Shen说，这与预期的相同，因为转基因序列能够调控人类发育期间的甲基化。
此外，与对照组的小鼠相比，天生的甲基化诱导转基因小鼠模型发展出更多的肿瘤和更短的寿命，除了证明p16基因启动子甲基化和基因沉默。
“这是首次证明了基因启动子甲基化实际上可以导致癌症，”??Shen说。
然而，爱丁堡大学研究发育和疾病的表观遗传的理查德·米汉辩称，该文章并不直接表现出原因和效果。米汉说，这项研究并没有明确表明，改变甲基化，而不是转录抑制的一些其他手段也与转基因引发的基因沉默有关。
当被问及结果是否表明，甲基化，而不是转基因插入的一些其他影响触发癌症，琼斯说：“使用一个吸引甲基的序列的想法表明，这会导致肿瘤发生的增加，我认为，这是一个非常确凿的证据。”
“这是一篇非常高明的文章，” 琼斯补充说。“我认为这个研究结果非常干净利落。一个已知的基因被甲基化，” 琼斯说，指的是P16。“已知甲基化很早就发生在癌症过程中。在试管中，[我的实验室里] 直接显示出这个特定区域的甲基化沉默的基因，所以我认为所有的点都已连接，可以这么说，这是蛋糕顶部的最后一个樱桃，如此显示因果关系。”
“这当然表明，基因的甲基化，以及基因缺失的这种方式，在放纵癌症或建立一些早期的变化中有着重要作用，” 约翰霍普金斯大学医学院悉尼金梅尔综合癌症中心副主任Stephen Baylin说。Baylin指出，其他的突变也可能导致肿瘤的发生。
Shen说，她希望她的团队的结果能够指出未来的治疗方式。现在，启动子甲基化已被证明会导致癌症，Shen乐观地认为，使用可在市场上买到的去甲基化剂逆转甲基化，可能是未来治疗癌症方法的一个机制。
