骨髓移植排异反应的新治疗方向
骨髓移植对于白血病患者是唯一有效的治疗手段。然而,术后伴随的移植排斥反应graft-versus-host disease(GvHD)是患者必须终生面对的问题。另一方面,移植后产生的抗肿瘤免疫反应graft-versus-leukemia (GvL)又是对抗白血病的有益效应。产生GvHD的患者需要使用CsA与FK506两种药物进行治疗。这两种药物能够直接抑制calcium/calcineurin的活性,从而阻断了T细胞转录因子NF-AT的激活。但临床结果显示:用药之后随着GVHD症状的减轻,免疫细胞GvL的活性同时也降低了。如何能够有效抑制GVHD同时保持GvL的活性是十分重要的问题。最近,德国维尔茨堡大学癌症研究中心Friederike Berberich-Siebelt课题组在《PNAs》在线发表了他们对这一问题的研究。
首先,作者建立了小鼠的骨髓移植模型。通过将缺失NFAT的小鼠骨髓细胞移植入另一品系的辐照过后的野生型小鼠体内,连续观察T细胞几天内的增殖分化过程。结果显示:在缺失NFAT转录因子后,骨髓细胞向外周分化与扩散的能力均受到了抑制。另外,对小鼠的表型进行观察得出:在移植野生小鼠骨髓细胞后,受体出现了严重的GVHD并最终死亡;然而,当移植NFAT缺陷型小鼠的骨髓细胞后,受体小鼠的各项症状均得到了减轻。检测发现:在导入NFAT缺失的骨髓细胞后,这部分细胞中Treg分化的比例相对于对照组得到了显著的提升。更为重要的是:nTreg在缺失了NFAT后仍然具有抑制GVHD的能力。可见,NFAT只在conT细胞中起到了免疫激活的作用,而对Treg在没有负面的影响。
那么缺失了NFAT的T细胞还是否具有GvL的活性呢?作者人为地向小鼠体内打入带有荧光标记的 IM380肿瘤细胞,在经过辐照后,对照小鼠体内的肿瘤快速增生,如果通过骨髓移植打入野生型的骨髓细胞后,肿瘤会得到大幅的减轻,然而小鼠随后会产生GvHD并发症从而快速死亡。有意思的是,当打入缺失NFAT的骨髓细胞后,小鼠不仅能够同样成功清除肿瘤,而且GvHD并发症也大幅减轻。
综上,作者通过大量体内实验证明NFAT缺失后可能会减少骨髓移植的负面影响,同时保留其新生免疫反应的优势。NFAT也可以作为一个可能的靶点用于白血病骨髓移植后的免疫治疗中。
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