斑马鱼揭秘肝细胞再生的调控机制
肝脏是人体内的重要器官,在代谢、消化和营养储存中发挥着关键作用,对于肝脏发育和损伤修复的机制研究一直是发育生物学的研究热点。斑马鱼模型的应用,尤其是转基因荧光标记斑马鱼模型的开发和应用极大地拓宽了肝脏研究的领域。
与其它脊椎类动物相比,斑马鱼作为模式生物具有以下优势:1)早期的斑马鱼胚胎透明且在宫外发育,利于在细胞水平上对肝脏发育进行图像分析研究;2)斑马鱼繁殖能力高(每次繁殖200枚胚胎以上),便于通过化合物筛选和遗传筛选来发现调控肝脏形成的新基因和小分子化合物;3)跟肝脏发育、肝疾病相关的基础基因和发育通路在脊椎类动物中高度保守。上述特征使斑马鱼能够很好地填补基于细胞层面的简单机理研究与整体鼠科动物研究之间的空白。
斑马鱼肝脏的正常发育过程从形态学上可以分为以下几个阶段:1)内胚层细胞的肝脏特化(hepaticspecification),2)肝脏萌芽和肝细胞分化(hepatic budding and differentiation)3)肝脏发育(hepaticoutgrowth)。详细发育过程以及相关调控基因详见下图(BECs:胆管上皮细胞),研究发现很多影响人体肝脏发育调控基因的化合物都会影响斑马鱼的肝脏发育。
科学家们还通过三种不同的肝损伤模型来研究肝细胞再生的调控机制,分别是:部分肝脏切除模型(partial hepatectomy),药物诱发的肝毒性模型(drug-induced hepatotoxicity)和硝基还原酶介导的肝细胞消融模型(nitroreductase-mediated hepatocyte ablation)。经过大量的实验验证后发现:1)在肝损伤后的再生修复过程中,Wnt和Notch通路起着十分重要的作用;2)炎症调控因子在肝细胞增殖中发挥着重要调节作用;3)在中度肝损伤中,肝细胞再生是从肝细胞分化开始;而在重度肝损伤中,肝细胞再生是从胆管上皮细胞分化开始的(详见下图)。
这一系列肝脏再生机制研究将极大地推动肝损伤等众多肝疾病的研究工作,也为治疗的多元化提供了新方向。
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