无论是果蝇，斑马鱼，老鼠还是人类，其体内葡萄糖含量的调控程序都是高度保守的。在葡萄糖稳态调节中，线粒体起了非常重要的作用，但对于线粒体如何参与葡萄糖平衡调控尚不清楚。当前的一个研究重点是琥珀酸脱氢酶（SDH），即呼吸链复合物II。SDH是线粒体膜内在蛋白复合物，能催化琥珀酸盐氧化至延胡索酸盐，并递电子到辅酶Q. 和其他线粒体呼吸链膜蛋白复合物不同，SDH既参与了电子传递链又参与了三羧酸循环，这个特性使它成为一个理想的作用靶点。

    在Cell Reports近期在线发表的一篇文章里，哈佛和耶鲁大学的科学家用斑马鱼筛选发现了具有降糖作用的化合物alexidine。通过对alexidine降糖作用机制的研究，发现线粒体蛋白酪氨酸磷酸酶1（PTPMT1）被抑制后体内琥珀酸脱氢酶（SDH）磷酸化水平会升高，从而促进琥珀酸盐向延胡索酸盐的转化，进而降低体内葡萄糖水平。这一研究证实了通过影响SDH磷酸化水平可以调节体内葡萄糖平衡，也表明PTPMT1可以作为一个潜在的降血糖药物开发靶点。

    研究人员首先验证了斑马鱼模型尤其是幼鱼能否作为一个新模型用于研究降糖通路，他们分别用了5种已知的降血糖物质（胰岛素、extendin-4、比格列酮、格列本脲、二甲双胍）和3种已知的升血糖物质（肾上腺素、氢化可的松、地塞米松）进行评价实验，结果发现斑马鱼实验的结果与人体上做出的结果极为相似（见下图）。

    随后，通过将葡萄糖氧化酶与辣根过氧化物酶反应偶联，研究人员建立了一种用斑马鱼幼鱼高通量筛选降糖化合物的方法。从13,120个化合物中筛选发现，一个具有抗菌活性的双胍类化合物alexidine具有显著的降糖作用（下图），而且alexidine不会对斑马鱼生存和发育造成不良影响。

    研究人员发现alexidine可能是通过抑制斑马鱼体内的PTPMT1来降糖。为了证实这一作用机制，研究人员首先通过实验证实了多个已知的PTPMT1抑制剂也有降糖作用，随后通过基因沉默实验进一步证实抑制PTPMT1可以降糖，从化合物结构和基因层面上证实了PTPMT1就是alexidine降糖作用的靶点。

    鉴于PTPMT1和SDH都在线粒体内膜上，研究人员重点探究了两者的关系。研究表明SDH经激酶FGR磷酸化后具有活性，SDH的磷酸化会促进琥珀酸的消耗。而p-SDH是PTPMT1的底物，经PTPMT1脱磷酸化后为非活性的SDH。PTPMT1被抑制后体内SDH磷酸化水平升高，进而促进琥珀酸盐向延胡索酸盐的转化，进而达到降糖的效果的。通过这一系列的研究，证实了线粒体是可以通过PTPMT1来调节生物体内糖含量的，也证明PTPMT1可以作为一个潜在的降血糖药物开发靶点。