致心律失常性心肌病（ACM）（也称为致心律失常性右室心肌病/致心律失常性右室发育不良，ARVC /ARVD），主要表现为右心室心肌组织不同程度地被脂肪组织或纤维组织替代，发病较为隐匿,常并发恶性心律失常。目前已证实有8种基因突变与该疾病有关，其中5种编码桥粒蛋白，是ARVC的主要致病基因，它编码3组独立的桥粒蛋白家族在细胞间的连接中起着重要的作用，包括钙粘连蛋白家族成员DSGs和DSCs，犰狳蛋白价值成员PKP和PG以及血小板溶素蛋白成员DSP。尽管如此，引发该疾病的机制，尤其是致心律失常性方面的机制仍停留在表面。在Ann Transl Med上发表的文章中，作者通过创新实验模型研究了不同患者身上该疾病的特点，并成功掌握了其基本机制。

在实验性心肌研究领域，由于斑马鱼模型的各种优点，越来越多的人选择斑马鱼进行实验。哺乳动物和斑马鱼心脏有很多共同点，例如，高度保守的心脏结构，都有心房，心室，瓣膜，甚至有相似的心脏传导系统。尽管斑马鱼的心非常小的，但是受精后5天就可以记录它的心电图，而且和人的心电图十分相似。此外，斑马鱼的心脏速率比老鼠更接近人类，从而使其成为一个适合研究心脏疾病的动物模型，例如用于QT综合征和心律失常的研究。此外，在人类和斑马鱼之间各种动作电位参数也高度相似：除极期间冲程中占主导地位的钠电流，通过L型钙通道形成的缓冲区和复极化的钾电流都十分相似。后者在药物诱发心律失常中有突出作用，而且该现象在小鼠中不存在。

利用斑马鱼模型研究该疾病时发现，PKG2057del2的过度表达（会导致纳克索斯病）在斑马鱼身上的表现为心脏肥大，外周水肿和心输出量减少。在这个实验中最值得注意的是，用转基因斑马鱼筛选了4,200个小分子后，成功发现了能够预防甚至逆转上述全部症状的药物。

该药物，SB216763（SB21）是糖原合成激酶（GSK-3β）的抑制剂，因此也是Wnt 通路的激活剂。而Wnt通路在各种细胞过程，如轴索倍增、细胞转换、心脏生长和分化、细胞间粘附等中都起着非常关键的作用。数据表明，这些疾病患者中都发现了GSK-3β下游蛋白的错位，心肌细胞和心肌的拉伸触发分子信号的变化增强等。因此，如果能够抑制蛋白错位或者恢复其伸缩变化，就能达到良好的抗心律失常的效果。

而SB21有望成为治疗ACM的强效药物，但因为涉及Wnt通路，而Wnt通路在生长发育中起着非常关键的作用，因此如何把握好这个度十分关键。虽然斑马鱼肯定不会完全取代小鼠，但也表现出了相当大的优势。

    原文出处：http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.36

    Kessler EL, van Veen TA. A fishing trip to cure arrhythmogeniccardiomyopathy? Ann Transl Med 2015;3(7):90. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.36

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