大鼠肝移植急性排斥反应模型
急性排斥反应是临床肝移植术后最常见的并发症之一,其发生轻重不等,在使用免疫抑制剂的情况下,发生率约10%~20%。最常见于术后1个月内,7~14天为高峰,是导致移植肝无功能的主要原因之一:肝移植急性排斥反应的临床表现包括发热、乏力、嗜睡、食欲不振、肝区压痛、腹水增加等;血液生化检查见胆红素升高、转氨酶和碱性磷酸酶升高。组织学特征为汇管区炎性细胞浸润、叶间胆管上皮异常、汇管区和/或中央静脉内膜炎。
在对不同的大鼠品系组合肝移植研究中发现,不同组合移植后免疫排斥反应的强度并不一致,这与供受体间主要组织相容性复合物(MHC)的差异等因素有关。目前国际上大鼠肝移植急性排斥反应模型常选用的品系组合有Dark Agouti(DA)→Brown Norway(BN),DA→Lewis,DA→AUG,Lewis→BN,Lewis→AUG等。国内大多数报道采用Wistar→SD或SD→Wistar组合。但SD与Wistar大鼠属于远交系大鼠,具有一定的基因多态性,Wistar与SD大鼠之间的肝移植可能出现较大的组内排斥差异。近年我们选择DA→BN,BN→DA,DA→Lewis,Lewis→BN,FiSher344→Lewis组合建立大鼠肝移植急性排斥模型, 术后均出现了典型的急性排斥反应,其中又稍有差异,因而适合用于不同的研究:
在DA→BN组合的肝移植中,受体大鼠肝移植术后3天即开始出现黄疸并进行性加深,精神状况变差,警觉性下降,活动能力减弱,食量明显减少,毛色光泽下降。生存时间8~15天,中位生存期11.88±2.36天。肝功能检测发现TB、AST、ALT逐渐升高,提示肝功能损害进行性加重。术后5天病理学检查提示汇管区有以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润,并出现轻度的静脉内皮炎和/或胆管上皮炎(图4—1A);术后10天,汇管区肝窦内出现大量的混合性炎细胞浸润,以淋巴细胞为主,累及汇管旁肝实质,伴有肝实质细胞变性坏死,肝小叶结构破坏,中央静脉出现闭塞,胆管和静脉内皮下淋巴细胞浸润,并出现局灶性胆管腔破坏及静脉旁肝细胞坏死(图4-1B)。
BN→DA和DA→Lewis组合的肝移植术后也有类似的现象。Lewis→BN与Fisher 344→Lewis组合出现的排斥反应较慢,平均生存期可达35天,病理学检查也符合急性排斥反应。
大鼠肝移植急性排斥模型一般可用于研究肝移植术后急性排斥反应的发生机制、防治措施以及免疫抑制剂的应用等。
图A
图B