正常的核糖体生物合成对于细胞的生存、增殖及功能至关重要，核糖体生物合成功能失常与很多疾病有关，著名的有Diamond–Blackfan贫血(DBA)、5q-综合症(5q minus (del (5q−)) syndrome)、先天性角化不良(Dyskeratosis Congenita)和Bowen-Conradi综合症等。这些疾病都含有影响核糖体生物合成的遗传突变，也具有一些相同的临床特征，因此被统称为核糖体病变(ribosomopathies)。

脊椎动物造血是一个包括造血干细胞（HSC）分化成各种谱系血细胞的进化上保守的和受高度调控的过程。斑马鱼是一类强大的研究脊椎动物循环系统的遗传和发育研究模型，尤其是研究造血功能方面，斑马鱼的造血功能与哺乳动物高度保守。其造血系统位于受精后28小时的斑马鱼腹侧壁背主动脉的一个称为主动脉 - 性腺 - 中肾（AGM）的结构中。受精后2天，AGM驱使的造血干细胞会移植到尾椎造血组织（CHT）中，这是一个类似于哺乳动物的胎肝的胚胎结构。下图为正常的野生型斑马鱼（WT）与斑马鱼突变体cas002（Mutant^cas002）间的表型对比图（KM，肾脏骨髓；T，胸腺）。

研究人员通过采用遗传作图、分子克隆等方法确定斑马鱼突变体cas002的特征，揭示出了在HSPCs的调控中，核糖体功能失常与过度自噬之间的一种新联系。cas002携带着一个隐性致死突变基因kri1l，而kri1l负责编码rRNA小亚基加工体的一个关键组件。他们证实，Kri1l是核糖体的正常生物合成、HSPCs扩增及谱系分化的必要条件。通过活体成像和生物化学研究，他们发现缺失Kri1l可导致HSPCs中错误折叠蛋白累积，及过度的PERK激活依赖性的自噬。采用自噬抑制剂(3-MA和Baf A1)或PERK抑制剂(GSK2656157)处理，或是抑制beclin1或perk均可显著恢复HSPC增殖及造血细胞分化。下图为Kri1l功能紊乱后的作用原理以及治疗方法。

作者指出，这些研究结果可能会促进一些有效的疗法的进步，使核糖体障碍罹患贫血和骨髓衰竭的患者受益。

原文标题：Mutation of kri1l causes definitive hematopoiesis failure via PERK-dependent excessive autophagy induction

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