所谓肿瘤的异质性就是指肿瘤细胞在生长过程中，经过许多代分裂繁殖产生的子细胞，呈现不同的基因改变或其他大分子的改变，从而使得肿瘤的生长速度、侵袭能力、对抗癌药物的敏感性等多方面产生差异。了解肿瘤异质性对于揭示肿瘤基础研究及临床研究具有重要的意义。因而近年来利用基因组和组织学分析方法研究肿瘤的遗传复杂性和异质性日益成为科学家们的研究热点。

异质性通常分为三种情况，有空间异质性和时间异质性。比如HER-2异质性，其发生率在20%左右，包括了上面所列出的几种情况。空间异质性表现为免疫组织化学（immunohistochemistry，HC）和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）结果不一致或者同一组织中HER-2扩增结果不一致。时间异质性表现为HER-2基因扩增在浸润性乳腺癌及转移癌中提示预后不良，而在早期原位癌中没有预后价值。

研究者发现，一些外界压力可能会促进基因拷贝数的增加，进而最终造成异质性的产生。于是，他们在原代T细胞和肿瘤细胞中系统地筛选出了一些特定的位点，再辅以不同程度的刺激，最终发现只有缺氧这个外界刺激会促进位点拷贝数的增加。这种缺氧依赖性拷贝数的增加是瞬时的，而且必需是经历重新复制的S期细胞。这种增加不依赖于HIF1α 或HIF2α，却依赖于赖氨酸α酮戊二酸去甲基化酶KDM4A和类小分子或天然代谢物琥珀酸酯的抑制剂的阻隔。在观察中，研究员发现了复制增长和酶水平，S期状态，细胞应激和代谢状态之间的动态联系，这非常有助于在人类肿瘤中观察到的拷贝异质性。

根据原代细胞和肿瘤细胞的研究结果,可以推测氧诱导KDM4A稳定性和拷贝数增强在进化上高度保守。为了验证这一猜测，研究者对斑马鱼KDM4A（zfKDM4A）和野生型zfKDM4A（zfKDM4A-WT）这两个具有类似于人类KDM4A（huKDM4A）（图A）架构，也能够使H3K9me3和H3K36me3脱甲基化的物质（图A）进行了研究。结果发现，zfKDM4A(zfKMD4A-WT) 在人类细胞中的过表达足以促进huKDM4A（图B，C）调节的区域拷贝数增加。和huKDM4A类似，zfKDM4A能在低氧下保持催化活性，即使活性下降，但仍具有稳定性(图D,E)。进一步对比了不同氧浓度的结果后，发现同源且在同一条染色体上的区域（图F ，BCL9基因）在缺氧情况下出现了拷贝数增长的现象，而同源但不在同染色体的区域（图H，IGBP1基因）却没有出现此现象，充分说明了该现象在斑马鱼上的保守性。

此外，拷贝异质性不仅能增强缺氧原发性肿瘤的扩增，还使这些肿瘤的药物抗性基因CKS1B出现了扩增，在低氧乳腺癌细胞中就发现了这种基因的过表达现象。进一步研究结果表明，缺氧是通过一种生物刺激造成的瞬态位点过度表达，进而导致肿瘤和细胞数目的异质性。这些研究结果都将为我们对拷贝数异质性的理解和耐药基因的研究产生重大影响。

原文标题：Hypoxia drives transient site-specific copy gain and drug-resistant gene expression
原文链接：http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.259796.115

文章来源：杭州环特生物科技股份有限公司转载

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